Fase I farmacologische studie met continu en intermitterend capecitabine chronotherapie

Capecitabine is een oraal toegediend chemotherapeuticum dat wordt gebruikt bij
de behandeling van kanker. Capecitabine is een pro-drug van het bekende en veel
gebruikte cytostaticum 5-fluorouracil (5-FU). Echter, 5-FU kan uitsluitend
intraveneus (IV) worden toegediend. Capecitabine is geregistreerd door de US
Food and Drug Administration (FDA) in 1998 voor de behandeling van vrouwen met
gevorderd mammacarcinoom. De European Medicine Agency (EMA) registreerde
capecitabine in 2001 voor gebruik binnen de Europese Unie (EU) met inbegrip van
Nederland. Tegenwoordig wordt capecitabine toegepast bij de volgende
indicaties: adjuvante behandeling bij patiënten die geopereerd zijn aan stadium
III (stadium Dukes* C) coloncarcinoom, eerstelijns monotherapie van
gemetastaseerd colorectaal carcinoom, in combinatie met docetaxel bij lokaal
voortgeschreden of gemetastaseerde mammacarcinoom na falen van een
chemotherapie die een anthracyclinederivaat bevat, als eerstelijns behandeling
in combinatie met een platina-verbinding bij gevorderd maagcarcinoom en als
monotherapie bij gevorderd mammacarcinoom na het falen van taxanen en
chemotherapie die een anthracycline bevat of indien verdere behandeling met
anthracyclinen niet is aangewezen. In Nederland is het aantal voorschriften van
capecitabine gestegen gedurende de laatste jaren. In 2005 werd capecitabine
31.000 keer voorgeschreven en in 2012 is dit aantal verder toegenomen tot bijna
73.500 voorschriften.
Bij het huidige behandelschema met capecitabine wordt er tweemaal daags, 's
ochtends en in het begin van de avond een gelijke dosering van het geneesmiddel
ingenomen. Eenmaal in het lichaam wordt capecitabine via 3-staps metabolisme,
gekatalyseerd door de enzymen carboxyl esterase (CES), cytidine deaminase (CDA)
en thymdidine fosforylase (TP) omgezet tot 5-FU. Veel voorkomende bijwerkingen
van capecitabine zijn diarree en hand-voet syndroom. Het enzym
dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is verantwoordelijk voor de afbraak van
5-FU uit het lichaam. Ongeveer 80 procent van 5-FU wordt door DPD omgezet. 5-FU
heeft zijn functie door het enzym thymidylate syntase (TS) te remmen, waardoor
de kanker minder snel groeit.
Capecitabine behandeling is mogelijk veiliger als het wordt aangepast aan het
circadiane ritme van DPD en TS activiteit. Echter, in het huidige
behandelschema wordt hier geen rekening gehouden met de verschillen in DPD en
TS activiteit gedurende de dag. Uit eerder onderzoek is gebleken dat DPD
activiteit gedurende de nacht ongeveer 60% hoger is dan overdag. Het
metabolisme van 5-FU is dus waarschijnlijk ook sterk verhoogd gedurende de
nacht. Het circadiane ritme van DPD heeft om deze reden waarschijnlijk een
groot effect op de veiligheid en effectiviteit van capecitabine behandeling. In
eerdere studies is de veiligheid van capecitabine bepaald in continue (dag
1-21) en intermitterende (dag 1-14) doseringsschema's van 21 dagen. Echter, de
circadiane ritmes in het 5-FU metabolisme zijn hierbij niet in ogenschouw
genomen. Capecitabine chronotherapie, waarbij behandeling die afgestemd is op
het circadiane ritme van DPD en TS activiteit, biedt mogelijk voordelen bij de
behandeling met capecitabine.
Om deze reden willen we graag onderzoeken wat de haalbaarheid van capecitabine
chronotherapie is in een fase I studie, voor zowel continue behandeling (dag
1-21) als intermitterende (dag 1-14). In beide schema's wordt capecitabine
tweemaal daags ingenomen: om 9:00 uur en om 24:00 uur. De avonddosering van
capecitabine is hoger om een chronotherapeutisch effect te verkrijgen.

Primair doel is het vaststellen van de maximaal tolereerbare dosering (MTD),
dosis-limiterende toxiciteiten (DLTs) en een optimale dosering voor verder
onderzoek met continu en intemitterende chronotherapie met capecitabine.

Secundaire doelen zijn:
Het bepalen van de farmacokinetiek (PK) in bloedplasma van capecitabine en de
metabolieten 5-dFCR, 5-dFUR, 5-FU en FBAL;
Het bepalen van de inter- en intrapatiënt variatie in capecitabine PK;
Het bepalen van de farmacodynamiek (PD) bij capecitabine door circadiane
enzymactiviteit van dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) te onderzoeken in
perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs) te bepalen en tevens de DPD
activiteit in plasma;
Het bepalen van de farmacodynamiek (PD) bij capecitabine door circadiane
enzymactiviteit van thymidylate syntase (TS) te bepalen in PBMCs;
Het bepalen van de enzymactiviteit van van thymidine fosforylase (TP) in PBMCs;
Het bepalen van de relatie tussen capecitabine PK en PD;
Het bepalen van de preliminaire anti-tumor activiteit van capecitabine
chronotherapie;
Het bepalen van de associatie van DPD en TS polymophismen is in relatie tot
capecitabine therapie en enzymactiviteiten van DPD en TS;
Het bepalen van de intracellulaire farmacokinetiek van 5-FU-nucleotiden tijdens
therapie met capecitabine;

Dit is een single-centrum, open-label, farmacologische, fase I, dosis-escalatie
studie waarbij een nieuw behandelschema met capecitabine zal worden onderzocht
bij patiënten die mogelijk responderen op behandeling met capecitabine.

Deelnemende patiënten worden opgenomen in het ziekenhuis voor twee dagen.
Tijdens deze opname wordt bloed afgenomen voor farmacokinetiek en
farmacodynamiek. Er wordt ongeveer 270 ml bloed afgenomen voor onderzoek, plus
bloed voor farmacogenetica, hematologie en serumchemie. Patiënten lopen het
risico bijwerkingen te ervaren die gerelateerd zijn aan het gebruik van
capecitabine.