Lokale afgifte van CER-001 in gevorderde plaques
Conceptueel bewijs voor apoA-1 als initiator van omgekeerd cholesteroltransport

Atherosclerose wordt tegenwoordig gezien als een chronisch inflammatoire ziekte
waarin macrofagen een belangrijke rol spelen door het opnemen van geoxideerd
low-density-lipoproteïne (LDL). De opeenhoping en apoptose van deze lipiden
geladen macrofagen leidt tot de formatie van een necrotische kern en
uiteindelijk een kwetsbare plaque.

Cholesterol efflux uit lipiden geladen macrofagen is een belangrijk mechanisme
dat atherosclerose tegen gaat. In dit proces van omgekeerd cholesteroltransport
wordt cholesterol door apolipoprotëine (apo)A-1 en high-density-lipoproteïne
(HDL) deeltjes verwijderd uit perifere cellen. Gezien uit eerder onderzoek is
gebleken dat apoA-1 de efflux van macrophagen in vitro stimuleert, kan worden
aangenomen dat apoA-1 ook cholesterol efflux uit macrofagen in de aangedane
vaatwand in vivo stimuleert, als het bij plaque macrophagen aankomt.

De radioactieve isotoop Zirconium-89 (89Zr) heeft zich bewezen als gouden
standaard bij het gebruik van PET-imaging van antilichamen. De ervaring hiermee
in de oncologie en het feit dat 89Zr-labeling voldoet aan GMP-eisen maakt dit
een geschikte kandidaat voor het aantonen van lokale afgifte van apoA-1/HDL in
gevorderde atherosclerotische plaques in mensen met niet-invasieve
beeldvormende technieken. In dit onderzoek willen we aantonen dat exogeen
geinfundeerd apoA-1 (CER-001) aankomt in gevorderde atherosclerotische plaques
in patiënten, waarmee met hoge waarschijnlijkheid het bewijs wordt geleverd
voor de efflux van cholesterol uit macrophagen naar het apoA-1-HDL complex.

Primaire doel:
1. Aantonen dat 89Zr-CER-001 aankomt in atherosclerotische plaques van
patiënten met PET-imaging

Secundaire doelen:
2. Onderzoeken of de hoeveelheid 89Zr-CER-001 die aankomt in de plaque
correspondeert met de ernst van de atherosclerotische laesie
3. Onderzoeken of de hoeveelheid 89Zr-CER-001 die aankomt in de plaque
correspondeert met de permeabiliteit van de plaque
4. Onderzoeken of de hoeveelheid 89Zr-CER-001 die aankomt in de plaque
correspondeert met de cholesterol efflux capaciteit

Dit onderzoek is een observationele studie die wordt uitgevoerd in één centrum.
Bij patiënten met een ernstig verhoogd risico op hart- en vaatziekten en
tekenen van de aanwezigheid van atherosclerotische laesies in de aorta
ascendens of de carotiden (op echo en/of MRI) zal een (DCE-)MRI vervaardigd
worden. Vervolgens zal 89Zr-gelabeld CER-001 (3 mg/kg; 18 Mbq) intraveneus
worden toegediend, waarna na 10 minuten een lage-dosis PET-CT van de aorta en
de carotiden zal worden uitgevoerd. Deze zal worden herhaald na 24- en 72 uur.

De resultaten van dit onderzoek vergroten onze kennis over de rol die CER-001
kan spelen om atherosclerose tegen te gaan: als CER-001 de atherosclerotische
plaques penetreert, kan met hoge waarschijnlijkheid worden gesteld dat CER-001
efflux van cholesterol stimuleert uit lipiden geladen macrofagen in de
atherosclerotische laesies. Patiënten hebben geen direct voordeel, hoewel de
resultaten van dit onderzoek de mogelijkheid vergroot tot klinische
ontwikkeling van een CER-001 therapie tegen ernstig gevorderde atherosclerose
bij patiënten met vergelijkbare inclusiecriteria als in deze studie. De
maximale stralingsbelasting van de infusie van 89Zr-CER-001 en 3 lage-dosis CT
scans is 18 mSv.