Identificeren van de genetische oorzaak van darmkanker bij adolescenten en jong volwassenen.

In Nederland kregen tussen 1989 en 2011 ruim 400 personen jonger dan 25 jaar
dikkedarmkanker. Dikkedarmtumoren bij tieners en jong volwassenen zijn als
groep te onderscheiden van de tumoren bij patiënten op oudere leeftijd. De
jonge patiënten hebben relatief vaak een zogenaamd mucineus adenocarcinoom,
worden vaak in een ver gevorderd stadium gediagnosticeerd en er is relatief
vaak sprake van een slecht gedifferentieerde tumor. Deze kenmerken dragen bij
aan een gemiddeld slechtere prognose voor deze jonge patiënten in vergelijking
met oudere patiënten met dikkedarmkanker. Gezien het verschil in type tumoren,
verwachten wij dat de DNA afwijkingen die hebben bijgedragen aan het ontstaan
en de progressie van deze tumoren, ook zullen verschillen tussen deze twee
groepen.
Het ontstaan van darmkanker op jonge leeftijd is kenmerkend voor erfelijke
darmkanker. Een deel van de darmkanker bij jonge patiënten kan inderdaad worden
verklaard via bekende kanker predispositie syndromen. Nog onbekende vormen van
genetische aanleg voor darmkanker spelen zeer waarschijnlijk een rol bij de
overige patiënten. Een belaste familiegeschiedenis voor darmkanker is een ander
kenmerk van predispositie voor darmkanker. Bij veel patiënten met
dikkedarmkanker op de tiener- of jong volwassenen leeftijd ontbreekt echter
zo*n familiegeschiedenis. Dit betekent dat de genetische aanleg kan berusten op
een zogenaamde de novo mutatie, een fout die is ontstaan in de geslachtscellen
waaruit de patiënt is geboren. Een andere mogelijkheid is dat de ziekte tot
uiting komt door overerving van een afwijkende versie van eenzelfde gen van
ieder van de ouders, zogenaamde recessieve overerving, of van afwijkingen in
twee verschillende genen, zogenaamde digene overerving. Deze vormen van
overerving worden vaker gezien bij aandoeningen met een slechte prognose,
waarbij de patiënt overlijdt voordat hij of zij kinderen heeft gekregen.

Het verbeteren van de kennis omtrent de genetische oorzaak en de genetische
karakteristieken van dikkedarmkanker bij tieners en jong volwassenen, via de
analyse van kiembaan en tumor DNA, om zodoende te komen tot een betere
genetische voorlichting, adequate advisering omtrent preventieve screening en,
uiteindelijk, een betere therapie en prognose voor deze patiënten.

Wij zullen sequentie analyse uitvoeren van het gehele exoom (de coderende delen
van ons DNA) op kiembaan DNA van 15 patiënten die dikkedarmkanker kregen op een
leeftijd <=25 jaar en op het DNA van hun gezonde ouders. Vergelijking van deze
sequenties maakt de snelle herkenning van de novo, recessieve of digene
mutaties mogelijk. Om die reden, en gezien onze hypothese dat een aanzienlijk
deel van de darmkankers op extreem jonge leeftijd (stringente patiënt selectie)
verklaard wordt door erfelijke aanleg, verwachten wij dat het aantal van 15
patiënten voldoende is om nog onbekende genetische oorzaken voor de
ontwikkeling van dikkedarmkanker op jonge leeftijd te vinden..
Ook zullen we het DNA van de tumoren van deze 15 patiënten, en 40 additionele
tumoren van patiënten <=25 jaar, gedetailleerd in kaart brengen middels
genoom-wijde kopie nummer analyse en gerichte sequentie analyse van een set van
genen waarvan bekend is dat ze van belang zijn voor (darm-) kanker
ontwikkeling. Dit cohort wordt ruimer genomen dan die voor de kiembaan
analyses, om overlappende genen en pathways met de hoogste klinisch relevantie
te kunnen herkennen. Deze gegevens zullen de aanknopingspunten vormen voor de
selectie van medicijnen op maat. De patiënten zullen verzameld worden middels
bestaande nationale en internationale samenwerkingsverbanden.

De enige fysieke belasting bestaat uit een venapunctie.
Er is een klein risico op nevenbevindingen wanneer exoom sequencing wordt
verricht. Patienten en hun ouders/verzorgers zullen uitgebreid geinformeerd
worden over dit risico en eventuele psychische en maatschappelijke
consequencties. Binnen de afdeling genetica wordt reeds een protocol mbt de
omgang met nevenbevindingen uitgevoerd in het kader van toepassing van
exoomsequencing in de dagelijke genetische diagnostiek. Dit protocol is
goedgekeurd door de Commissie Mensgebonden Onderzoek Regio Arnhem-Nijmegen (ref
CD/CMO 0507) en zullen wij ook toepassen in het kader van deze studie.