Gerandomiseerd dubbel blind placebo-gecontrolleerd klinisch veiligheid, tolerantie, farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek naar het effect van continue intraveneuze doses van EA-230 op het aangeboren immuunsysteem tijdens experimentele humane endotoxinemie

EA-230 is een nieuwe pharmacologisch bestandsdeel, dat onder ontwikkeling is
door een Exponential Biotherapies inc., voor de behandeling van de systemisch
inflammatoire respons bij bijvoorbeeld sepsis en grote operatieve ingrapen. De
anti-inflammatoire werking van EA-230 in deze toestanden van systemische
inflammatoire respons (SIRS) zou beschermend kunnen werken voor de aan SIRS
geassocieerde orgaanschade zoals met name acuut nierfalen. Het is een 4 peptide
groot eiwit ontwikkeld uit het humane gonadotrope hormoon(HCG, meet een
halfwaardetijd van minder dan 15 minuten. De anti-inflammatoire werking is
aangetoond in eerdere uitgebreide pre-klinische ex-vivo en dier modellen
gedurende een acute systemische ontstekingsreactie. In eerder humaan onderzoek
is de werking en veiligheid van het middel aangetoond met enkelvoudige
doseringen. Gezien de korte halfwaardetijd zou een continue toediening over een
langere periode mogelijk effectiever zijn, daarom zullen wij een additionele
fase1 studie uitvoeren met 3 verschillende doseringen. Aan de hand van deze
gegevens zal de toediening vevolgens gestest worden in een LPS-geinduceerde
acuut systemische inflammatoire toestand.

(voor uitgebreidere toelichting zie de engelse versie)

Deel 1: het vaststellen van de veiligheid, tolerantie en pharmacokinetische en
dynamische repsons van een constante toediening van EA-230 in gezonde
proefpersonen.

Deel 2: het vaststellen van de dosis en plasma gerelateerde relatie van een
constante toediening van EA-230 op de LPS-geinduceerde systemische
ontstekengsreactie.

De studie bestaat uit twee gedeelten, beide met een prospectief, monocentrisch,
dubbel blind, placebo-gecontrolleerd, gerandomizeerd karakter. Het eerste
gedeelte is een fase 1 trial met een enkele dosering van EA-230 bij gezonde
vrijwilligers. In sequentiele groepen zullen oplopende doseringen van het
middel worden getest (30, 90 en 180 mg/kg). Elke behandel groep bestaat uit 8
vrijwilligers (6 actieve medicatie, en 2 placebo)

In deel 2 zal deze toediening gecombineerd worden met de intraveneuze
toediening van een lage dosis E-Coli endotoxine (LPS) (2ng/kg). Ook hier zullen
sequentieel de 3 doseringsgroepen worden gestest. Elke behandelgroep bestaat
uit 12 vrijwilligers (8 actieve medicatie, 4 placebo)

In totaal zullen dus 60 proefpersonen onderzocht worden in deze twee-delige
studie.

Risico's omtrent pharmaceutische bestandsdeel EA-230: In het eerste gedeelte
van ons onderzoek zullen we de dosis EA-230 per continu infusie en in drie
verschillende oplopende doses toedienen. Ondanks dat hierbij geen hogere
berekende plasma concentratie bereikt zal worden als bij een eerdere studie bij
gezonde vrijwilligers, zouden vooralsnog onbekende en wellicht dosis
gerelateerde bijwerkingen kunnen optreden. Tot nu toe hebben eerdere studies
bij gezonde vrijwillergs een uitstekend veiligheidsprofiel laten zien en zijn
er geen bijwerkingen bekend.

Risico's omtrent endotoxine toediening: Toediening gaat gepaard met symptomen
gelijkend aan die van een griep, (koorts, koude rillingen, hoofdpijn,
spierpijn, rugpijn en verminderde eetlust en misselijkheid, verlaging van de
bloeddruk en een verhoogde hartaslag) met een maximum na 90 minuten en een duur
van ongeveer 2 a 3 uur. Vanwege een lichte daling in bloeddruk zou een collaps
kunnen optreden.

Risico's omtrent invasieve ingrepen: Bij het inbrengen van een infuus kan een
mogelijke bloeduitstorting optreden. Tevens met het inbrengen van een arteriele
canulle in de pols kan een bloeduitstorting ontstaan of een latere bloeding
optreden.

Onze mening is dat de risico's verbonden aan deelname in deze studie laag zijn,
we hebben hierbij ons uiterste best gedaan om de risico's zo minimaal mogelijk
te houden en om zo adequaat mogelijk in te kunnen grijpen bij mogelijke
bijwerkingen. EA-230 is tot nu toe goed getolereerd in gezonde vrijwilligers
tot doses van 90 mg/kg*dag. Wij zullen onze toediening met een constante lage
infusie snelheid toedienen over 2 uur. Hierbij zal naar berekening een minder
hoge maximale plasma concentratie bereitk worden. Het geeft ons ook de
mogelijkheid bij eventuele bijwerkingen de infusie te stoppen waarna
bijwerkingen meest waarschijnlijk snel zullen verdwijnen vanwege de zeer kote
halfwaardetijd van het middel (minder dan 15 minuten). Verder hebben we
uitgebreide ervaring met het omgaan en inschatten van mogelijke bijwerkingen
van LPS-administratie.
Iohexol en PAH admionistratyie worden beschouwd als veilig, de meest
waarschijnlijke bijwerkingen die kan optreden is een allergische reactie
waarvoor capabele artsen aanwezig zijn om dit op te vangen. Hierom zijn wij van
mening dat de risico's acceptabel zijn en niet opwegen tegen de
wetenschappelijke en medische relevantie van deze studie.