Een eenarmige farmacokinetische/farmacodynamische studie van sunitinib en pazopanib in patienten met gemetastaseerd niercelcarcinoom

Nierkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker in Europa met
88.400 nieuwe gevallen en 39.400 sterfgevallen in 2008. Bijna 90% van de
gevallen zijn niercelcarcinomen (RCC). Terwijl de mortaliteit constant afneemt
in verband met betere diagnoses en behandeling, is de prognose voor patienten
met niercelcarcinoom nog steeds slecht. Behandeling van niercelcarcinoom met de
eerdere antikankermiddelen is niet succesvol omdat de pathologie van dergelijke
kankercellen een hoge expressie van P-glycoproteïne heeft met
multi-drug-resistentie. Vóór de invoering van angiogeneseremmers, was de enige
beschikbare systemische therapie voor gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC)
een cytokine therapie met een hoge dosis interleukine-2 of interferon-alfa in
combinatie met chirurgische verwijdering van metastasen, indien mogelijk. Toen
meer bekend werd over de fundamentele mechanismen van het ontstaan van
niercelcarcinoom**, werd een grote stap voorwaarts gemaakt richting
'doelgerichte therapie'. Tumoren hebben een autonome bloedtoevoer nodig om te
blijven groeien. Daarom geven tumoren verscheidene groeifactoren af die ervoor
zorgen dat de vorming van nieuwe bloedvaten wordt gestimuleerd. De genen die
bij deze processen betrokken zijn variëren binnen de verschillende
histologische subtypen van RCC. Het meest voorkomende subtype is clear cell
carcinoom en beslaat 75% van alle RCC typen. Bij clear cell RCC wordt de
verhoogde angiogenese veroorzaakt door een inactivatie van het Von
Hippel-Lindau (VHL) gen. Inactievatie van het VHL-gem zorgt voor een
accumulatie van hypoxie-induceerbare factor (HIF) wat leidt tot overexpressie
van angiogene factoren zoals vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en
bloedplaatjes-afgeleide groeifactor (PDGF). Deze eiwitten binden aan receptoren
op het oppervlak van endotheelcellen waar ze de angiogenese stimuleren. Dit
inzicht leidde tot de ontwikkeling van geneesmiddelen die specifiek aangrijpen
op het angiogenese proces. In 2005 werd het eerste anti-angiogene middel op de
markt geïntroduceerd: bevacizumab (Avastin®), een monoklonaal anti lichaam
tegen VEGF. De combinatie van interferon-alfa en bevacizumab toonde een
significante verbetering in termen van progressie-vrije overleving (PFS) ten
opzichte van de eerder gebruikte mono therapie met interferon alleen. Sinds de
introductie van de meervoudige-tyrosine-kinase remmers (TKIs) sunitinib
(Sutent®) en sorafenib (Nexavar®) in 2006, is er nu een potente orale
antiangiogene therapie beschikbaar voor mRCC patienten. De keuze voor een van
beide middelen, hangt af van de Motzer criteria om een inschattig te kunnen
maken van de overleving van patiënten met gevorderd RCC. Sunitinib is
geïndiceerd als eerstelijns behandeling voor laag of gemiddeld risico
mRCC-patiënten (volgens de Motzer criteria), maar sorafenib wordt alleen
gebruikt als tweede lijns middel voor patiënten die al een cytokine-behandeling
ontvingen. Pazopanib (Votrient®) is een relatief nieuwe tyrosine kinase remmer
(TKI) die sinds 2011 op de markt is. Onderzoek toont aan dat pazopanib een
gunstiger bijwerkingenprofiel zou hebben dan sunitinib. Echter, pazopanib zou
meer leverschade kunnen veroorzaken dan sunitinib. Een duidelijke voorkeur kan
dus nog niet worden uitgesproken en beide middelen (sunitinib of pazopanib)
kunnen worden toegepast als eerstelijnsbehandeling bij mRCC.

Het primaire doel van het onderzoek is het ontwikkelen van een
farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD) model voor sunitinib en pazopanib bij
patienten met gemetastaseerd niercelcarcinoom, om hiermee het mogelijke gebruik
van biomarkers te testen als voorspellers voor de behandeluitkomst voor
individuele patienten. Deze biomarkers kunnen zijn: bloeddruk, sVEGFR2 en
sVEGFFR3.
Daarnaast zal onderzocht worden in hoeverre patientenspecifieke gegevens,
zogenaamde covariaten, zoals bijvoorbeeld leeftijd, gewicht, ziektestatus,
verschillende genotypen, orgaanfunctie of therapietrouw invloed zou kunnen
hebben op de farmacokinetiek en farmacodynamiek parameters en daarmee ook op de
therapie uitkomst.

eenarmige, fase IV studie bij patienten met gemetastaseerd niercelcarcinoom en
een geplande eerstelijns therapie met ofwel sunitinib (Sutent®) ofwel pazopanib
(Votrient®). Dit onderzoek wordt uitgevoerd als substudie van EuroTARGET als
niet-interventionele EuroTARGET studie.

-