Extreme Phenotypes van Autosomaal Dominant Hypercholesterolemie: De ELePHANT Studie

Autosomaal Dominante Hypercholesterolemie (ADH) wordt gekenmerkt door sterk
verhoogde plasma LDL-C waarden en wordt veroorzaakt door mutaties in het LDLR,
APOB en/of PCSK9 gen. Homozygotie voor mutaties in deze genen gaat over het
algemeen gepaard met een extreem klinisch fenotype (LDL-C waarden > 13 mmol/L).
In een recente studie hebben wij echter vastgesteld dat in 50% van de patienten
met een moleculair gediagnosticeerde vorm van homozygote ADH sprake is van
significant lagere LDL-C waarden. Daarentegen hebben we ook vastgesteld dat in
0,05% van alle heterozygote ADH patienten (met verwachtte LDL-C waarden van 5-8
mmol/L), significant hogere LDL-C waarden gezien worden. Op basis van de
klinsiche criteria verwacht zou men deze ernstige heterozygote ADH patienten
als homozygote ADH patienten kunnen classificeren. Dit illustreert dat de
moleculaire diagnose van ADH niet altijd samen gaat met het verwachtte
klinische fenotype. Het doel van onze studie is het identificeren van
onderliggende (epi) genetische en biologische factoren van deze extreme
variatie in fenotypes. Daarnaast zullen metingen van de intima media dikte van
de carotiden worden verricht om de hoeveelheid atherosclerose ten gevolge van
de dyslipidemie in de 2 groepen ADH patienten vast te stellen. Dit zal
bijdragen tot het formuleren van een nieuwe definitie voor homozygote ADH.

1) Het onderzoeken van de mechanismen die ten grondslag liggen an de variabele
fenotypes in 2 extreme ADH populaties waarin de fenotypes onvoldoende verklaard
zijn:
- Patienten met een genetische vorm van homozygote ADH waarbij het klinische
fenotype echter lijkt op dat van heterozygote ADH patienten
- Patienten met een genetische vorm van heterozygote ADH waarbij het klinische
fenotype echter lijkt op dat van homozygote ADH patienten

2) Het onderzoeken van de hoeveelheid atherosclerose in de extreme ADH
populaties, door meting van de Intima Media Dikte van de carotiden.

Het onderzoek betreft een observationeel dwarsdoorsnede onderzoek.

Deze studie omvat geen risicovolle interventies met een significant risico voor
de deelnemende individuen. Het enige risico bestaat uit een mogelijke
ontwikkeling van een blauwe plek (hematoom) op de plek van de injectie die
noodzakelijk is voor het verkrijgen van de bloedmonsters en het ontstaan van
een litteken ten gevolge van het huidbiopt. Meting van de Intima Media Dikte
van de carotiden is een non-invasieve procedure waarbij gebruik wordt gemaakt
van echogeleiding.