Een single-center, open-label studie om na een enkelvoudige orale dosis van 600 mg [14C] LEE011 (0,37 MBq) bij gezonde mannelijke proefpersonende de absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) van LEE011 te onderzoeken

LEE011 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van gevorderde kanker. LEE011 is een specifieke remmer van eiwit complexen (de
cycline-afhankelijke enzym complexen) welke een belangrijke rol spelen bij de
ontwikkeling en progressie van kanker. LEE011 bevindt zich in de
ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al wel
eerder aan mensen toegediend.

Het doel van het onderzoek is na te gaan hoe snel en in hoeverre LEE011 in het
lichaam wordt opgenomen, getransporteerd, omgezet en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd). De onderzoeksmedicatie is gemerkt met koolstof-14
(14C) en is dus radioactief.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
23 dagen (22 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren zult
verblijven. Het is mogelijk dat de vrijwilliger na dit verblijf nog maximaal 4
keer 2 dagen (1 nacht) in het het klinisch onderzoekscentrum in Zuidlaren moet
verblijven.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger de onderzoeksmedicatie toegediend,
na een nacht nuchter zijn (minimaal 10 uur), in de vorm van 3 capsules van 200
mg. Hierbij dient de vrijwilliger ongeveer 250 milliliter water op te drinken.

Het vasten wordt gedurende 4 uur na de toediening van de onderzoeksmedicatie
voortgezet. Tijdens het vasten en na toediening van de onderzoeksmedicatie mag
de vrijwilliger wel water drinken, met uitzondering van 2 uur voor tot en met 2
uur na toediening van de onderzoeksmedicatie.

Na inname van de onderzoeksmedicatie zullen de handen en mond van de
vrijwilliger geïnspecteerd worden door een van de onderzoekers

Gedurende de eerste 4 uur na toediening van de onderzoeksmedicatie dient de
vrijwilliger rechtop te blijven zitten. De vrijwilliger mag niet gaan liggen
behalve wanneer aangegeven door een van de onderzoekers, omdat dit de opname
van de onderzoeksmedicatie kan beïnvloeden

De vrijwilliger krijgt een enkelvoudige dosering van 600 mg van de radioactief gemerkte onderzoeksmedicatie in de vorm van 3 capsules (200 mg per capsule).

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt.

LEE011 bevindt zich in de ontwikkelingsfase en niet alle bijwerkingen zijn
bekend. Ernstige bijwerkingen, waaronder overlijden, zijn mogelijk. De lange
termijn effecten van LEE011 zijn ook onbekend. Risico*s zijn mogelijke
bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie na toediening alleen of in combinatie
met andere medicijnen, en bijwerkingen gerelateerd aan de onderzoeksprocedures
(bijvoorbeeld bloedafname, weefselafname [biopsie], en beeldscans)

Op basis van resultaten van lopende onderzoeken in kankerpatiënten, die
meervoudige doseringen van LEE011 alleen of in combinatie met andere medicijnen
kregen, kunnen de volgende bijwerkingen optreden na inname van LEE011:

Meest voorkomende bijwerkingen van LEE011 (incidentie >20%)
* Laag aantal witte bloedcellen wat het risico op infecties kan verhogen
* Laag aantal rode bloedcellen wat kan leiden tot moeheid en zwakheid
* Laag aantal bloedplaatjes waardoor sneller blauwe plekken en bloedingen
kunnen ontstaan
* Misselijkheid en/of overgeven
* Diarree
* Vermoeidheid of uitgeputheid

Veel voorkomende bijwerkingen van LEE011 (incidentie 10 tot 20% )
* Veranderingen in de elektrische activiteit van het hart (zogeheten QTc
verlenging). Dit is een afwijking in het hartritme wat duizeligheid,
hartkloppingen en flauwvallen kan veroorzaken, en in ernstige gevallen
kan het resulteren in het verlies van bewustzijn en overlijden.
* Mondzweren of pijn, ontsteking en /of infectie van de mond en keel
* Toename van creatinine (een afvalproduct) en een afname in het vermogen van
de nieren om afvalstoffen van het lichaam te verwerken
* Verminderde eetlust

Weinig voorkomende bijwerkingen van LEE011 (incidentie 5 tot 9% )
* Laag eiwitgehalte in het bloed
* Hoge bloedsuikerspiegel
* Huiduitslag
* Algemene pijnen, waaronder hoofdpijn, buikpijn, rugpijn of gewrichtspijn
* Koorts
* Bloedneus
* Duizeligheid

Zelden voorkomende maar belangrijke bijwerkingen van LEE011 (incidentie <5%)
* Lage natriumspiegel in bloed
* Lage calciumspiegel in bloed
* Hoge kaliumspiegel in bloed
* Hoge bloeddruk
* Blokkeringen in de bloedvaten van de longen meestal veroorzaakt door
bloedstolsels
* Hoge leverenzymwaarden, hoog bilirubinegehalte in het bloed (bilirubine is de
gele kleurstof in gal en wordt door de lever gemaakt) en
mogelijke leverschade
* Mogelijke ophoping van LEE011 in de schildklier. In ratten is gevonden dat
LEE011 zich in de schildklier ophoopt zonder tekenen van
schade aan de schildklier. In patiënten zijn tot dusverre nog geen
tekenen van een abnormale schildklierfunctie gerapporteerd.
* Eén patiënt die aan een klinisch onderzoek deelnam (onderzoek CMEK162X2114)
waarbij LEE011 in combinatie met MEK162 (een andere
onderzoeksmedicatie in ontwikkeling) werd toegediend overleed aan een
hersenbloeding. De behandelende arts beschouwde de fatale
hersenbloeding gerelateerd aan inname van de combinatie van LEE011 en
MEK162.

De bijwerkingen van LEE011 na toediening alleen of in combinatie met andere
medicijnen zijn onbekend. Een combinatie van medicijnen kan resulteren in
ernstige of zelfs levensbedreigende bijwerkingen. Sommige vrij verkrijgbare en
voorgeschreven medicijnen kunnen de werking van LEE011 verlagen of de
bijwerkingen van LEE011 verhogen. Omgekeerd kan LEE011 de bijwerkingen van
andere medicijnen verhogen of de effectiviteit van sommige medicijnen verlagen.

Procedures: pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken, mogelijk een infectie