Identificeren van genetisch determinanten van familiaire Barrett slokdarm en adenocarcinoom van de slokdarm-maag overgang

Slokdarmkanker is wereldwijd een significant en toenemend gezondheidsprobleem.
In 2005 waren er 497.700 nieuwe gevallen wereldwijd, en naar schatting zal dit
stijgen tot ongeveer 140% in 2025. In de Westerse wereld komt het
adenocarcinoom van de slokdarm het meeste voor. De meest adenocarcinomen van de
slokdarm ontstaan meest waarschijnlijk in zogenaamd Barrett slijmvlies, dat
zich kenmerkt door columnaire metaplasie en intestinale differentiatie dat het
normale plaveiselcel epitheel van de slokdarm heeft vervangen.
Omgevingsfactoren zoals gastro-oesophageale reflux en roken dragen bij aan
chronische ontsteking, dat vervolgens de transitie van normaal plaveiselcel
epitheel naar Barrett slijmvlies stimuleert en dat uiteindelijk leidt tot het
ontwikkelen van een adenocarcinoom. In deze studie willen wij de families die
voldoen aan de criteria voor familiaire Barrett slokdarm en/of adenocarcinoom
van de slokdarm-maagovergang verder in kaart brengen, dat genetische analyse in
de toekomst mogelijk maakt. Naar verwachting zal met de resultaten van deze
studie een gerichter advies kunnen worden gegeven aan familieleden die verhoogd
risico lopen.

Doelen van deze studie:
I. Het bepalen van de prevalentie van een Barrett slokdarm bij eerste graads
familieleden van de index patiënt in families die voldoen aan de criteria van
familiaire Barrett slokdarm en/of adenocarcinoom van de slokdarm-maag overgang.
Dit moet in de toekomst bijdragen aan een adequater advies ten aanzien van
screening van eerste graads familieleden op de aanwezigheid van een Barrett
slokdarm
II. Het verzamelen van weefsel van de index patiënt en alle eerste graads
familieleden (bloed, formaline gefixeerd materiaal) voor toekomstige genetische
analyses
III. Het in kaart brengen van mogelijke andere vormen van kanker in families
met Barrett slokdarm en/of slokdarmkanker, om meer inzicht te verkrijgen in het
phenotype van familiaire Barrett slokdarm en/of adenocarcinoom van de
slokdarm-maag overgang

In samenwerking met de afdelingen Medische Genetica, Heelkunde en Maag-, Darm-
en Leverziekten zijn in totaal 20 index patiënten geïdentificeerd die voldoen
aan de criteria van familaire Barrett/adenocarcinoom van de slokdarm-maag
overgang. Tevens zullen patienten die tijdens de looptijd van dit onderzoek
worden verwezen naar de afdeling Medische Genetica en die voldoen aan de
criteria voor familaire Barrett slokdarm of adenocarcinoom van de
slokdarm-maagovergang, ook in aanmerking komen voor deze studie.

Uitnodiging van index patienten
Het bevolkingsregister zal worden gebruikt om te verifiëren of de index
patiënten nog in leven zijn. Via de behandelend arts (chirurg, MDL-arts of
klinisch geneticus) wordt de index patiënt benaderd om deel te nemen aan dit
onderzoek. Indien patiënt interesse toont wordt de informatiebrief aan patiënt
meegegeven. Hierna zal patiënt telefonisch worden uitgenodigd door de
onderzoekscoördinator voor een bezoek aan de polikliniek van de Maag-, Darm- en
Leverziekten . Per post wordt naast de uitnodiging voor het polikliniek bezoek
ook een *Barrett slokdarm* vragenlijst verstuurd. Een van de onderdelen van
deze vragenlijst bevat een gedeelte waar gevraagd wordt om de contact gegevens
van de eerste graads familieleden (ouder(s), broer(s), zus(sen) en kinderen) op
te geven. Het polikliniek bezoek biedt de mogelijkheid vragen te stellen over
het onderzoek. Als de index patiënt wil deelnemen zal deze gevraagd worden het
toestemmingsformulier (bij informatie brief) en het toestemmingsformulier van
de biobank te ondertekenen en vervolgens de ingevulde *Barrett slokdarm*
vragenlijst te overhandigen. Aansluitend op het polikliniek bezoek zal door een
ervaren onderzoeksverpleegkundige een buisje bloed worden afgenomen, dat zal
worden opgeslagen in de Centrale Biobank van het UMC Utrecht en in de nabije
toekomst zal worden gebruikt voor DNA onderzoek. Pas na schriftelijke
toestemming kan met de verstrekte contact gegevens de eerste graads
familieleden worden uitgenodigd voor dit onderzoek.
Indien de index patiënt is overleden zal (in deze volgorde) echtgenoot,
levenspartner of kinderen worden benaderd om te participeren in deze studie.
Dit zal gebeuren door de behandelaar destijds (chirurg, MDL-arts of klinisch
geneticus). Indien het individu geïnteresseerd is in eventuele deelname zal een
informatiebrief worden verstuurd en vervolgens telefonisch worden benaderd.
Indien er interesse is, wordt hij/zij uitgenodigd voor een bezoek aan de
polikliniek van de Maag-, Darm- en Leverziekten. Per post zal naast een
bevestiging voor het polikliniek bezoek ook de *Barrett Slokdarm* vragenlijst
worden toegestuurd. Hierbij zal het verzoek worden gedaan het deel van de
vragenlijst in te vullen waar gevraagd wordt naar de contact gegevens van de
eerste graads familieleden van de overleden index patiënt. Het polikliniek
bezoek biedt de mogelijkheid vragen te stellen over het onderzoek. Als de
hij/zij wil deelnemen zal deze gevraagd worden het toestemmingsformulier (bij
informatie brief) te ondertekenen en de ingevulde *Barrett Slokdarm*
vragenlijst in te overhandigen. Hierna kan met de verstrekte contact gegevens
de eerste graads familieleden worden uitgenodigd voor dit onderzoek.

Uitnodiging van eerste graads familieleden
De eerste graads familieleden worden schriftelijk benaderd voor dit onderzoek
middels een wervingsbrief met een antwoordkaart. Een eerste graads familielid
kan door het terugsturen van de antwoordkaart laten blijken wel of niet
geïnteresseerd te zijn in participatie in deze studie. Indien het individu
geïnteresseerd is in eventuele deelname zal een informatiebrief worden
verstuurd en vervolgens telefonisch worden benaderd. Dit telefonisch contact
biedt hem/haar de mogelijkheid vragen te stellen over het onderzoek en wordt
(indien van toepassing) ook de mogelijkheid besproken voor een roesje tijdens
het kijkonderzoek van de slokdarm. Indien er een duodenoscopie is verricht in
de afgelopen vijf jaar, dan wordt hij/zij uitgenodigd voor een polikliniek
bezoek van de afdeling Maag-, darm en leverziekten. Bij de schriftelijke
uitnodiging voor het poliklinisch bezoek wordt een informatie brief, een
biobank informatiebrief en een *Barrett slokdarm* vragenlijst gevoegd. Het
polikliniek bezoek biedt de mogelijkheid om vragen van patiënten te
beantwoorden, vervolgens wordt gevraagd het toestemmingsformulier voor deelname
aan deze studie en toestemmingsformulier van de biobank te ondertekenen.
Vervolgens wordt de ingevulde *Barrett slokdarm* vragenlijst verkregen.
Aansluitend op dit polikliniek bezoek wordt door een gespecialiseerde
verpleegkundige een buis bloed worden afgenomen.
Indien er geen duodenoscopie is verricht in de afgelopen vijf jaar, dan wordt
hij/zij uitgenodigd voor een dergelijk onderzoek op de endoscopie afdeling van
de afdeling Maag-, Darm en Leverziekten. Bij de schriftelijke uitnodiging voor
het bezoek aan de endoscopie afdeling wordt een informatie brief, een biobank
informatiebrief en een *Barrett slokdarm* vragenlijst gevoegd. Op de
endoscopie afdeling, voor het endoscopisch onderzoek, wordt gevraagd het
toestemmingsformulier voor deelname aan deze studie, het toestemmingsformulier
van de biobank te ondertekenen . Tevens wordt de ingevulde *Barrett slokdarm*
vragenlijst verkregen. Op de afdeling endoscopie zal door een gespecialiseerde
verpleegkundige een buis bloed worden afgenomen, voorafgaand aan het
endoscopisch onderzoek. Na het endoscopisch onderzoek wordt (indien gewenst)
hij/zij direct geïnformeerd over de bevindingen. Indien er biopten zijn
afgenomen wordt een poliklinische afspraak ingepland binnen 1-2 weken na het
onderzoek om de uitslag van de biopten te bespreken.
Als een eerste graads familielid is overleden zal aan de index patiënt
schriftelijke toestemming worden gevraagd om het medisch dossier op te vragen
bij het desbetreffende instituut en om toestemming om via PALGA nog eventueel
weefsel te verkrijgen bij het desbetreffende instituut.

Verder zal voor zowel de index patient als eerste graads familielid in de PALGA
database worden gekeken met welke (pre)maligne aandoeningen de individuen
bekend zijn. Dit zal over 10 jaar nog een keer worden herhaald om een indruk te
krijgen welke (pre)maligne aandoeningen er nog meer in deze families voorkomen.

De belasting van dit onderzoek bestaat voor een index patient uit het invullen
van een vragenlijst, een polibezoek en een afname van een tweetal buisjes
bloed. Er is dus sprake van een extra bezoek aan het ziekenhuis in het kader
van deze studie. De geschatte tijd dat een index patient kwijt is aan dit
onderzoek wordt geschat op 60 minuten.
De belasting van dit onderzoek bestaat voor eerste graads familie leden van de
index patient uit het invullen van een vragenlijst, een telefonisch consult,
een gastroscopie en het doneren van een tweetal buisjes bloed. Er is dus sprake
van een extra bezoek aan het ziekenhuis in het kader van deze studie. De
geschatte tijd dat een eerste graads familie lid kwijt is aan dit onderzoek
wordt geschat op 60 minuten.
De risico's voor een venapunctie is het ontstaan van een hematoom, dit risico
is ongeveer 10%, dat binnen enkele dagen restloos geneest. Andere complicaties
die zelden (<1%) worden gezien zijn profuus zweten en syncope. Bij een
kijkonderzoek van de slokdarm is een relatief veilig onderzoek. De meest
voorkomende klachten is een pijnlijke keel, dat enkele dagen kan aanhouden.
Andere risico's zijn die van een gastrointestinale bloeding en perforatie,
beide complicaties komen zelden (0.1%) voor. Patiënten die bloedverdunners
gebruiken lopen een iets hoger risico op een gastointestinale bloeding. Het
risico op een perforatie van de slokdarm, maag of duodenum is zeer laag
(0.0001%).