Primair doel: * Verhoogt de behandeling met DMF het vermogen van Tregs om proliferatie van conventionele T-cellen te remmen bij relapsing-remitting MS-patiënten? * Zorgt de behandeling met DMF tot een toename van het aantal nTreg (Foxp3 uitdrukking…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Het effect met DMF behandeling van Treg functioneren zoals vastgelegd in een
in vitro carboxyfluoresceïne succinimidylester (CFSE)-gebaseerde proliferatie
assay onderdrukking: onderdrukkende capaciteit van Tregs (CD4 + CD25 +
CD127-T-lymfocyten) bepaalt dat we een proliferatie assay onderdrukking
gebruiken waarbij responder T-cellen worden gekweekt met wisselende
hoeveelheden T regs (Treg / Tresp verhoudingen) (18, 42). Treg n onderdrukt
normaal de proliferatie van geactiveerde Tresps, maar omdat deze route defect
is bij MS patienten en kan worden hersteld door DMF.
- Het effect met DMF behandeling van Treg nummers zoals beoordeeld door
flowcytometrie. Na isolatie wordt PBMC direct geïncubeerd met fluorescent
gemerkte monoklonale antilichamen die gericht zijn tegen
cel-subgroep-specifieke CD pennen (CD4 + CD25 + CD127-Foxp3 +)
- Het effect met DMF behandeling op Breg differentiatie, namelijk IL-10
producerende B-cellen na CpG stimulatie: fenotypische analyse wordt uitgevoerd
door intracellulaire flowcytometrie, meetfrequenties van IL-10 producerende
B-cellen na in vitro kweek in aanwezigheid van CpG, een TLR-9 agonist. (23) De
Breg frequentie bij MS-patiënten wordt sterk verminderd en kunnen worden
hersteld door DMF behandeling.
Secundaire uitkomstmaten
-T cel subsets analyse op basis van intracellulaire cytokine-expressie zoals
beoordeeld door flowcytometrie (IL-10, IL-4, IL-17, IFN-*, TNF-* en GM-CSF);
veranderingen in de cytokine-profielen zal worden geassocieerd met
veranderingen in Treg en Breg.
- Klinische uitkomstmaten zoals de Kurtzke Expanded Disability Status Scale
(EDSS), Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), relapse rate en
Vermoeidheid Schaal voor motorische en cognitieve functies (FSMC) worden
geassocieerd met veranderingen in Treg en Breg.
Achtergrond van het onderzoek
Hoewel de precieze pathofysiologie van MS onzeker is, is het duidelijk dat het
T cel compartiment hier een belangrijke rol in speelt. Auto-reactieve Th1 en
Th17 cellen zorgen in het centraal zenuwstelsel voor inflammatie. Regulerende T
cellen (Treg), die normaal gesproken de balans bewaren tussen pro- en
anti-inflammatoire T cellen, zijn in MS minder effectief. Verder wordt
tegenwoordig gedacht dat ook B cellen belangrijk zijn in het ziekteproces.
Klinische studies vonden dat IL-10 producerende B cellen (Breg) ook regulerende
eigenschappen hebben. In onze eerdere studies vonden we dat MS patienten een
afgenomen proportie Breg hebben ten opzichte van gezonde personen. Het
herstellen of stimuleren van zowel de Treg als de Breg-functie lijkt daarom een
target in de behandeling van MS.
Van verschillende therapieen voor MS is inderdaad aangetoond dat ze hun werking
uitoefenen op Treg en/of Breg. Dimethylfumaraat is echter een nieuwe therapie,
waarvan het werkingsmechanisme nog niet goed bekend is. Middels deze studie
willen we onderzoeken of het werkingsmechanisme van DMF tevens berust op
effecten op Treg en/of Breg.
Doel van het onderzoek
Primair doel:
* Verhoogt de behandeling met DMF het vermogen van Tregs om proliferatie van
conventionele T-cellen te remmen bij relapsing-remitting MS-patiënten?
* Zorgt de behandeling met DMF tot een toename van het aantal nTreg (Foxp3
uitdrukking) of iTreg (IL-10 productie) in relapsing remitting MS-patiënten?
* Resulteert de behandeling met DMF in een toename van Bregs, het produceren
van (meer) IL-10 bij relapsing-remitting MS-patiënten?
Secundair doel:
Heeft de behandeling met DMFals resultaat in een verschuiving van CD4 + T-cel
cytokinen aan een minder pro-en anti-inflammatoire profiel bij
relapsing-remitting MS-patiënten?
* Om te beoordelen of de klinische uitkomstmaten (EDSS, MSFC, relapse rate en
FSMC) worden geassocieerd met veranderingen in Treg en Breg bij
relapsing-remitting MS patiënten behandeld met DMF.
Onderzoeksopzet
Een observationeel onderzoek voor 20 patienten met RRMS die starten met
Dimethylfumaratre.
Patienten zullen worden behandeld met DMF als reguliere patiëntenzorg. Ex vivo
onderzoek zal op 3 tijdstippen worden uitgevoerd: voor de aanvang van de
behandeling met DMF, na 12 weken en na 48 weken behandeling met DMF.
Inschatting van belasting en risico
Nadelen van deelname aan het onderzoek zijn de extra tijd die de proefpersoon
kwijt is aan een ziekenhuisbezoek.
Daarnaast wordt de proefpersoon gevraagd actief deel te nemen aan de cognitieve
taken, het invullen van vragenlijsten en 6 buisjes bloed te geven. Sommige
patiënten weten van zichzelf dat ze flauw kunnen vallen tijdens een
bloedafname. Indien dit het geval is, houden we hier rekening mee. Verder kan
er tijdelijk een blauwe plek aan het bloedprikken worden overgehouden. Deelname
kan lichamelijk vermoeiend zijn. De risico's zijn verder zeer laag.
Publiek
Dr. H van der Hoffplein 1
Sittard-Geleen 6162 BG
NL
Wetenschappelijk
Dr. H van der Hoffplein 1
Sittard-Geleen 6162 BG
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Relapsing Remitting Multiple Sclerose volgens herziene McDonald criteria 2010
Leeftijd> 18 years
Ziekteduur <5 jaar
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Relapse <6 weken voor inclusie
Gebruik van glucocorticosteroiden <6 weken voor inclusie
Gebruik van disease modifying therapy in het verleden.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL50071.096.14 |