Een multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, werkzaamheid- en veiligheidsstudie van RV 001, een insulineachtige groeifactor-1 receptor (IGF-1R) antagonist antilichaam (volledig humaan), elke 3 weken (q3w) door intraveneuze (iv) infusie toegediend bij patiënten die lijden aan actieve schildklier oogziekte (TED)

Graves Ophthalmopathy (GO), ook wel oogziekte van Graves of oftalmopathie van
Graves genoemd, is een auto-immuunziekte die gewoonlijk gerelateerd is aan de
ziekte van Graves. In de V.S. wordt het jaarlijkse incidentiepercentage van GO
geschat op 16 gevallen per 100.000 vrouwen en 2,9 gevallen per 100.000 mannen.

Er zijn meerdere bewijslijnen die erop duiden dat IGF-1R een belangrijk
auto-antigeen is dat verantwoordelijk is voor het triggeren en aansturen van
GO. RV 001 is een antagonist mAb met een lage nanomolaire affiniteit voor
humaan IGF-1R. Binding van RV 001 aan IGF-1R blokkeert de receptoractivatie
door agonisten en veroorzaakt ook een directe inactivatie van de receptor via
antilichaamgeïnduceerde internalisatie. RV 001 heeft geen agonistactiviteit op
IGF-1R en is in hoge mate selectief: het herkent met name de insulinereceptor
niet. Systemische toediening van RV 001 aan patiënten met matig-ernstige tot
ernstige actieve GO zou daarom alle ziektesymptomen die verbonden zijn aan
IGF-1R-activatie moeten afzwakken. Dit argument blijft van kracht ongeacht of
de IGF-1R wordt geactiveerd door GD-IgG of door de endogene liganden IGF-1R en
IGF2, of wanneer de receptorfunctie met een antilichaam de signalering kan doen
afnemen via de TSHR, een ander auto-antigeen dat in verband is gebracht met GO,
omdat IGF-1R en TSHR fysiek en functioneel aan elkaar gekoppeld zijn. Daarom
bestaat de kans dat GO met RV 001 op meerdere verschillende moleculaire en
cellulaire niveaus kan worden behandeld, en wanneer RV 001 vroeg in de actieve
fase van GO wordt toegediend wordt hierdoor mogelijk de ernst en de duur van de
actieve fase geminimaliseerd, wat een gunstig effect heeft op de uitkomst op
lange termijn en waardoor de noodzaak voor correctieve chirurgie wordt
geminimaliseerd.
Eerdere preklinische en klinische ervaring duidt erop dat RV 001 na
intraveneuze infusie een acceptabel veiligheidsprofiel heeft en daarom een
geschikte kandidaat is voor een geneesmiddel dat wordt onderzocht voor gebruik
bij de indicatie GO.

Het primaire doel is het onderzoeken van de werkzaamheid, de veiligheid en de
verdraagbaarheid in vergelijking met placebo van RV 001 (een volledig humaan
anti IGF 1R antilichaam), dat gedurende 6 maanden eens per 3 weken wordt
toegediend, bij de behandeling van patiënten die lijden aan een actieve GO.

Secundaire doelstellingen:
- beoordelen van de klinische maat voor ernst
- vaststellen van het effect van de behandeling op de kwaliteit van leven (KvL)

Onderzoeksdoelstellingen:
- bij kandidaten onderzoeken wat het effect op langere termijn is van RV 001 op
de biomarkers in plasma, beoordelen van de correlatie tussen veranderingen
vanaf de uitgangssituatie voor wat betreft biomarkers in plasma en
werkzaamheid, en het evalueren van de effecten van de behandeling op de markers
voor ontsteking en immuniteit waarvan wordt aangenomen dat deze gerelateerd
zijn aan de pathofysiologie van de ziekte, ten opzichte van profielen voor en
na behandeling.
- beoordelen van de farmacokinetische (FK) parameters voor het berekenen van de
blootstelling en het begrijpen van de relatie tussen farmacokinetiek en
farmacodynamiek.

De opzet van dit onderzoek in meerdere centra is gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd en met parallelgroep.

Het onderzoek bestaat uit drie delen:

1) Een screeningsfase met een duur van 4 weken (+/- 2 weken) waarin geen
behandeling plaatsvindt. Tijdens de screeningsperiode bezoeken de patiënten de
kliniek 1-2 maal of wanneer nodig.
2) Een dubbelblinde behandelingsfase van 6 maanden. De patiënten komen naar de
kliniek voor een bezoek in de weken 0 (1e infusie, bezoek bij de
uitgangssituatie), 1, 3 (2e infusie), 4, 6 (3e infusie), 9 (4e infusie), 12 (5e
infusie), 15 (6e infusie), 18 (7e infusie), 21 (8e infusie) en 24 (bezoek voor
laatste beoordeling). Een lid van het onderzoekspersoneel neemt op de dag na de
eerste infusie en op de dag na de tweede infusie telefonisch contact op, en ook
op de dag na de volgende infusies als dat nodig is. Bij dit telefonisch contact
ligt de nadruk op de aspecten veiligheid en verdraagbaarheid. Ook patiënten die
een met de infusie samenhangend voorval doormaken, worden na de infusie door
het onderzoekspersoneel opgebeld.
3) Een follow-up-fase van 12 maanden waarbij gedurende minimaal de eerste 3
maanden geen behandeling plaatsvindt. In de maanden 7, 9, 12, 15 en 18 bezoekt
de patiënt de kliniek.

Tijdens de screeningsperiode wordt onderzoek verricht naar de geschiktheid van
patiënten om aan dit onderzoek deel te nemen; hiervoor geschikte patiënten die
aan de onderzoekscriteria voldoen, worden, in een verhouding van 1:1,
gerandomiseerd voor de dubbelblinde behandelingsfase voor het eens per drie
weken via een intraveneuze infusie ontvangen van de startdosis van 10 mg/kg RV
001 of een placebo. In week 3 wordt de dosis geëscaleerd tot eens per 3 weken
20 mg/kg intraveneus. Na dosisescalatie wordt dit dosisniveau bij alle volgende
infusies gehandhaafd. De actieve behandelfase van het onderzoek heeft een duur
van 6 maanden (8 infusies). De randomisatie wordt gestratificeerd op
rookstatus. Tijdens de behandelperiode worden patiënten eens per 3 weken bij de
kliniekbezoeken geëvalueerd en, indien van toepassing, via telefonisch contact
door het onderzoekspersoneel. Volgens het testschema worden metingen verricht
voor het bepalen van de werkzaamheid, verdraagbaarheid, veiligheid, biomarkers
en FK.

Als zich optische neuropathie ontwikkelt, dan wel een aandoening waarvoor een
chirurgische interventie noodzakelijk is,
of als de klinische activiteit score (CAS) met 2 of meer punten stijgt, moet de
patiënt uit het onderzoek worden teruggetrokken.

DSMB (Data and Safety Monitoring Board): er wordt een DSMB samengesteld die de
gegevens regelmatig beoordeelt. Alle details met betrekking tot de
samenstelling van de DSMB, de reikwijdte van de beoordeling van de gegevens en
het tijdstip van de bijeenkomsten, worden apart beschreven in het DSMB-deel.

RV 001 of placebo wordt eens per 3 weken gedurende 6 maanden en in totaal 8 maal via intraveneuze infusie toegediend. Bij alle patiënten wordt de behandeling met RV 001 gestart met een dosis van 10 mg/kg. In week 3 wordt de dosis geëscaleerd tot 20 mg/kg en deze blijft gedurende de rest van de trial constant. Als zich onverdraagbare ongewenste voorvallen voordoen, moet de patiënt uit het onderzoek worden teruggetrokken. Om de blindering te handhaven moet in week 3 ook bij placebopatiënten de 'dosis' worden verdubbeld. Als er infusiegerelateerde ongewenste voorvallen optreden kan de duur van de infusie worden aangepast.

Patiënten zullen moeten terugkomen naar de kliniek tot maximaal 19 keer en
moeten de volgende procedures ondergaan:

- Toediening van RV 001 of placebo elke drie weken iv infusie over 6 maanden
voor een totaal van 8 infusies
- Medische geschiedenis beoordeling (vragen over de gezondheid, de huidige
medicatie en eventuele allergieën).
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies (ademhaling, hartslag, bloeddruk en
lichaamstemperatuur), lengte en gewicht. - Elk bezoek
- Elektrocardiogrammen (ECG) - in week 0, 3, 6, 12, 24, 72
- Bloed monsters worden genomen voor de samenstelling van het bloed,
bloedcellen, biomarker assessment - elk bezoek
 - Patiënten moeten tot 8 uur vast voordat bloedmonster wordt genomem in week
1 en 4
- Urine test voor de chemie en de cellen - elk bezoek
- Serum (bij de screening) en urine zwangerschapstest (elke drie weken) zal
worden uitgevoerd, voor vrouwen kinderen kunnen krijgen, of wie in het begin
van de menopauze was in de afgelopen 2 jaar
- Oog onderzoek naar de klinische activiteit Score / Klinische Maatregelen van
Severity Score beoordelen: Beoordeling van pijn, zwelling, roodheid, ruimte
tussen de oogleden, het bereik van de oogbeweging en uitstekende delen aan de
ogen - elk bezoek
- Afronding van een korte vragenlijst om te laten zien hoe het oog problemen
beïnvloeden in het dagelijks leven (een beoordeling van de levenskwaliteit) -
in week 6 en 12, 24, 28, 48, 72
- Kleur ogen foto's zullen worden genomen - in de weken 0, 6, 12, 18, 24, 28,
72

De belangrijkste ethische zorgen met betrekking tot de onderzoeksopzet zijn de
mogelijke risico's door blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel RV 001. RV
001 is een volledig humaan IgG monoklonaal antilichaam, een antagonist van de
insulineachtige groeifactor type-1-receptor (IGF1R) met een hoge potentie en
een hoge specificiteit.
In tegenstelling tot sommige anti-IGF1R monoklonale antilichamen van de eerste
generatie heeft RV 001 geen partiële agonistactiviteit en vindt er geen
interactie plaats met insulinereceptoren, waar IGF1R het nauwst mee verwant is.
RV 001 stimuleert de antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit niet
en is niet immunogeen. Volgens goede laboratoriumpraktijken verricht
toxicologisch onderzoek bij java-apen toont aan dat RV 001, bij intraveneuze
toediening gedurende maximaal 39 weken van een dosis van 75 mg/kg/week, geen
histopathologie van het doelorgaan en geen ongunstige veiligheidsfarmacologie
veroorzaakte.
Vanuit het perspectief van risicobeoordeling is het vooral van belang dat RV
001 eerder is toegediend aan meer dan 730 patiënten met kanker in trials met
verschillende oncologische indicaties. De doses die in de oncologische
onderzoeken werden gebruikt zijn vergelijkbaar met de dosis die in het
onderzoek bij GO wordt gebruikt. De uitgebreide database voor klinische
veiligheid die van deze eerdere trials is gegenereerd bevestigt dat RV 001 over
het algemeen goed wordt verdragen. De veiligheidsgegevens van een
monotherapie-onderzoek met RV 001 dat werd verricht bij 310 patiënten met
sarcoom in een vergevorderd stadium wezen erop dat de enige potentieel
geneesmiddelgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (graad > 3) die bij
GO-patiënten kunnen worden verwacht bestaan uit hyperglykemie (< 3%),
trombocytopenie (< 1%) en infusiegerelateerde bijwerkingen (< 1%).
Deze ongewenste voorvallen waren alle reversibel en hierop zal specifiek worden
bewaakt, en behandeld, als deze bij GO-patiënten worden waargenomen.
Er zijn meerdere procedures ingesteld om de veiligheid van patiënten in het
TED01RV-onderzoek te waarborgen. Dit zijn:
(i) patiënten met potentiële risicofactoren voor therapie met RV 001 worden van
het onderzoek uitgesloten. Hieronder vallen slecht gereguleerde diabetici (dat
wil zeggen wijzigingen van meer dan 10% in de diabetesmedicatie * oraal of
insuline * gedurende de laatste 60 dagen) en proefpersonen met een
trombocytentelling van minder dan 100 x 109/l bij de screening of bij de
uitgangssituatie, of met een hemoglobinewaarde van meer dan 2 g/dl onder de
ondergrens van het referentiebereik.
(ii) Doorlopende beoordeling van ongewenste voorvallen, inclusief ernstige
ongewenste voorvallen, voortijdig terugtrekken uit het onderzoek vanwege
ongewenste voorvallen en percentages ongewenste voorvallen (ernst, relatie) en
regelmatige registratie van ECG, vitale functies en laboratoriumparameters
(hematologie, biochemie, urineanalyse), en een lichamelijk onderzoek. De
beoordeling van de ongewenste voorvallen en de ernstige ongewenste voorvallen
vindt plaats door een onafhankelijke DSMB (Data and Safety Monitoring Board),
die gedurende de loop van het onderzoek eens per maand bijeenkomt.
iii) Onmiddellijk terugtrekken van patiënten uit het onderzoek wanneer zich
binnen 2 weken voor de volgende geplande dosis onacceptabele ongewenste
voorvallen voordoen (gedefinieerd als onvermogen om te werken of de dagelijkse
activiteiten te verrichten), of als zich optische neuropathie (gedefinieerd als
een visus-afname van twee lijnen op de Snellen-grafiek, een nieuw
visueel-velddefect of een kleurdefect secundair aan betrokkenheid van de
optische zenuw) of een andere aandoening ontwikkelt waarvoor chirurgische
interventie noodzakelijk is, of als de klinische activiteit score (CAS) met 2
of meer punten stijgt.
(iv) Voorafgaand aan elke infusie met RV 001 wordt een niet-nuchtere
bloedglucosewaarde bepaald, en in de weken 1, 4, 15 en 21 wordt dit nuchter
bepaald. Als zich hyperglykemie voordoet, wordt het aan het oordeel van de
onderzoeker overgelaten of een patiënt zich uit de trial moet terugtrekken. Als
de hyperglykemie licht van aard is en de patiënt aan het onderzoek blijft
deelnemen, kan de onderzoeker de aandoening reguleren door het dieet van de
patiënt aan te passen of door behandeling met standaard antidiabetica als
metformine en sulfanylureum. Aangezien een verwijzing voor behandeling van
hyperglycemie enige tijd kan duren, indien de onderzoeker het raadzaam acht om
de patiënt in de studie voort te zetten, kan de volgende geplande infusie
bezoek worden overgeslagen om anti-diabetische behandeling toelaten om haar
activiteiten en hyperglycemie zien om terug te keren naar milde / gematigd
niveau vóór de dosering. De patiënt zou dan worden gedoseerd op de volgende
geplande onderzoek (dwz 6 weken na de vorige infusie). Nuchtere bloedglucose
niveaus moet terugkeren naar milde / matige ernst vóór de volgende geplande
infusie. De bovenstaande werkwijze roerende een geplande infusie zal slechts
tweemaal worden toegestaan **tijdens het onderzoek.
(v) Voorafgaand aan elke infusie met RV 001 wordt ook de trombocytenwaarde
bepaald. Patiënten met een ernstige trombocytopenie (te weten < 35 x 109/l
trombocyten) worden uit het onderzoek teruggetrokken en behandeld, bijvoorbeeld
met corticosteroïden, een bloedtransfusie of een trombocytentransfusie.
(vi) Als zich tijdens een infusie ongewenste voorvallen ontwikkelen (bv.
misselijkheid, pijn op de plaats van injectie), kan de infusiesnelheid zo nodig
worden vertraagd of gestopt. Voor zover nodig vindt symptomatische behandeling
plaats, bv. met antipyretica, antihistamines, bèta-agonisten, zuurstof en/of
intraveneuze toediening van vocht. Na een voorval dat direct samenhangt met de
infusie moeten de vitale functies (temperatuur, bloeddruk, hartslagfrequentie
en ademhalingssnelheid) elke 5 minuten worden bepaald totdat de patiënt weer
stabiel is, waarna nog eens twee metingen moeten plaatsvinden, telkens na nog
eens 15 minuten. De infusie kan opnieuw worden gestart nadat de symptomen
volledig zijn verdwenen, behalve bij patiënten die een anafylactische reactie
hebben doorgemaakt waarvan de intensiteit als ernstig wordt beoordeeld. Ook
worden patiënten die een met de infusie samenhangend voorval doormaken op de
dag na de infusie door de onderzoeksverpleegkundige opgebeld.
(vii) Ter controle op vertraagde infusiereacties worden patiënten op de dag na
de eerste en de tweede infusie, en daarna indien nodig, door de
onderzoeksverpleegkundige opgebeld, waarbij de nadruk ligt op aspecten met
betrekking tot veiligheid en verdraagbaarheid. Patiënten met huiduitslag die
verergert na herhaalde infusies met het onderzoeksgeneesmiddel, of die zich
presenteren met tekenen van serumziekte (bv. vertraagde koorts, myalgie,
artralgie), worden uit het onderzoek teruggetrokken.
(viii) Bij alle patiënten is de eerste infusie een * dosis (10 mg/kg,
intraveneus). Dit is een aanvullende veiligheidsmaatregel die is toegevoegd om
rekening te houden met het feit dat eerder alleen kankerpatiënten aan RV 001
zijn blootgesteld.
(ix) Om te voorkomen dat er risico ontstaat voor een zich ontwikkelende foetus
moeten vrouwen die zwanger kunnen worden (waaronder ook vrouwen bij wie de
menopauze minder dan 2 jaar geleden is begonnen) bereid en in staat zijn om
twee verschillende anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder één oraal (of
depot) anticonceptiemiddel. De verzekering dat patiënt zich zal onthouden is
niet acceptabel. Bij de screening, bij de uitgangssituatie, bij alle bezoeken
tijdens de dosering en bij follow-up-bezoeken 1 en 2 wordt een
zwangerschapstest verricht. Als er een zwangerschap optreedt, wordt de patiënt
uit het onderzoek teruggetrokken. Mannelijke patiënten moeten instemmen met het
gebruik van een barrièremethode of moeten operatief zijn gesteriliseerd.
(x) Monsters voor het bepalen van anti-RV 001-antilichamen worden bij de
uitgangssituatie en in de weken 0, 3, 9, 24, 36 en 72 afgenomen.
Alleen in week 72 (afronding van het onderzoek) wordt een analyse verricht,
maar elke patiënt bij wie zich tijdens de behandeling antilichamen tegen het
geneesmiddel ontwikkelen wordt opgevolgd.
Hierbij moet worden opgemerkt dat tijdens de eerdere oncologische onderzoeken
geen door de behandeling geïnduceerde anti-RV 001-antilichamen werden
gedetecteerd.

Verscheidene bewijslijnen duiden erop dat IGF1 betrokken is bij de
pathofysiologie van GO.
RV001 blokkeert specifiek de IGF1-receptor, daarom is dit onderzoek zo opgezet
dat het antwoord geeft op de vraag: is RV 001 superieur aan placebo bij de
behandeling van actieve GO en wat is het veiligheidsprofiel van RV 001 in de
GO-populatie?
Daarnaast duiden positieve resultaten voor de werkzaamheid erop dat:
(i) IGF1R een belangrijke rol speelt bij het reguleren van de
auto-immuunreactie bij GO. Dit kan implicaties hebben voor andere
auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, de ziekte van Crohn en multiple
sclerose, wat het vooruitzicht biedt dat deze ziekten mogelijk ook met succes
met IGF1R-antagonisten kunnen worden behandeld. Het resultaat zou ook de
ontdekking en ontwikkeling van oraal actieve IGF1R-antagonisten als 2e
generatietherapie voor GO steunen.
(ii) Blokkeren van de onderliggende pathofysiologie van de
auto-immuunaandoening is een haalbare manier om GO te behandelen. Dit versterkt
het argument dat andere doelen waarvan wordt aangenomen dat deze belangrijk
zijn bij de auto-immuniteit van GO, met name TSHR (thyroid stimulating hormone
receptor), ook haalbare doelen kunnen zijn voor de behandeling van GO.

Bovendien, onafhankelijk van de uitkomst voor de werkzaamheid, biedt TED01RV
waardevolle informatie over het tijdsverloop van GO omdat de ziekteprogressie
gedurende 18 maanden bij 42 met een placebo behandelde patiënten wordt gevolgd,
waarmee binnen 9 maanden na de eerste diagnose van oogsymptomen wordt gestart.
Bovendien kan de analyse van de schildklierbiomarker nuttige gegevens opleveren
over GO, zowel op moleculair als op cellulair niveau.