Een Fase 4 Onderzoek Naar De Veiligheid En Werkzaamheid Van Bosutinib (Bosulif®) Bij Philadelphia-Chromosoom-Positieve Patiënten Met Chronische Myeloïde Leukemie Die In Het Verleden Behandeld Zijn Met Een Of Meer Tyrosine Kinase-Remmers

Bosutinib (Bosulif®) is een krachtige, na orale inname beschikbare dubbele
Src-Abl tyrosinekinaseremmer (tyrosine kinase inhibitor - TKI) met meerdere
aangrijpingspunten, die is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen
Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) patiënten met chronische myeloïde
leukemie die zich in de chronische fase bevindt en die in het verleden
behandeld zijn met een andere TKI.
Chronische myeloïde leukemie (CML) is de op drie na meeste frequent voorkomende
vorm van leukemie bij volwassenen. Het ziekteverloop van CML kent normaliter
drie fasen, waarbij de diagnose bij de meeste patiënten gesteld wordt in een
aanvankelijk oligosymptomatische chronische fase (chronic phase - CP) die na
verloop van tijd overgaat in een voortgeschreden versnelde fase (accelerated
phase - AP) die leidt tot een blastenfase (blastic phase - BP). Deze laatste
lijkt op een uiterst refractaire acute leukemie met over het algemeen ofwel een
myeloïd ofwel een lymfoïd fenotype. De transformatie van CML van een kanker met
een lethaal verloop naar een chronische aandoening die zich het afgelopen
decennium heeft voltrokken, is te danken aan de ontwikkeling van TKI*s;
laagmoleculaire remmers van de kinaseactiviteit van BCR-ABL1, waaronder
imatinib, bosutinib, dasatinib, nilotinib en ponatinib. Het gebeurt steeds
minder vaak dat CML-patiënten van de CP met een tussenliggende AP naar de BP
overgaan en de belangrijkste determinanten van overleving zijn nu ziektestadium
en respons op TKI*s.
Op 4 september 2012 is bosutinib door de Amerikaanse Food and Drug
Administration (FDA) goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten
met refractaire chronische Ph+ CML in een versnelde fase of de blastenfase, of
dergelijke patiënten die intolerant waren voor de eerdere therapie
(voorschrijfinformatie voor BOSULIF® in de Verenigde Staten). Nog recenter, op
27 maart 2013, heeft het Europees Geneesmiddelenagentschap (European Medicines
Agency - EMA) een voorwaardelijke vergunning verleend voor het op de markt
brengen in de Europese Unie (EU) voor de behandeling van volwassen patiënten
met CP, AP en BP Ph+ CML, die in het verleden behandeld zijn met een of meer
TKI*s en voor wie imatinib, nilotinib en dasatinib niet als geschikte
behandelingsopties worden beschouwd (EMA Samenvatting van productkenmerken).
Goedkeuring van de FDA en het EMA was gebaseerd op de resultaten verkregen in
een fase 1/2 onderzoek (3160A4-200-WW, *Study-200*) met een enkele
onderzoeksgroep bij volwassen patiënten met Ph+ leukemie, die niet gereageerd
hadden op een eerdere TKI-behandeling, en werd ondersteund door de resultaten
verkregen uit het veiligheidsonderzoek in het fase 3 onderzoek
(3160A4-3000-WW), waarin bosutinib werd vergeleken met imatinib bij recent
gediagnosticeerde CP Ph+ CML-patiënten. Daarnaast heeft het EMA de beschikking
over informatie over het gebruik van bosutinib in een *compassionate use*-
programma bij patiënten met Ph+CML die eerder minstens één behandeling met een
TKI hadden ondergaan en bij wie de ziekte was voortgeschreden of die intolerant
waren, of die om enige andere reden niet geschikt geacht werden voor andere
TKI-behandelingen, evenals over werkzaamheids- en veiligheidsanalyses afkomstig
van een subset van de Study-200-patiënten, bij wie eerder geen goede respons
was verkregen met imatinib en/of dasatinib of nilotinib, en voor wie
behandeling met dasatinib of nilotinib gecontra-indiceerd was, evenals
4e-lijns-CML-patiënten die deelnamen aan het onderzoek.
Het doel van dit fase 4 onderzoek is de door Pfizer aan het EMA in het kader
van post-autorisatieonderzoek gedane toezegging na te komen om aanvullende
veiligheids- en werkzaamheidsgegevens te verstrekken voor ongeveer 150 Ph+
CML-patiënten met een grote niet-vervulde behoefte aan medische zorg, waaronder
75 CP, AP of BP-patiënten met een 4e of latere-lijnsbehandeling (d.w.z. na te
zijn behandeld met ten minste 3 andere TKI*s). Om de voorlopige goedkeuring van
het EMA om te zetten in een definitieve goedkeuring voor toelating op de markt
is voltooiing van dit post-autorisatieonderzoek vereist.

Het doel van dit onderzoek is de door Pfizer aan het EMA in het kader van
post-autorisatieonderzoek gedane toezegging na te komen om aanvullende
veiligheids- en werkzaamheidsgegevens te verstrekken voor ongeveer 150 Ph+
CML-patiënten bij wie de ziekte was voortgeschreden, of die om enige andere
reden niet geschikt geacht werden voor behandeling met de TKI*s dasatinib,
nilotinib of imatinib, waaronder 75 patiënten met een 4e-lijnsbehandeling
(d.w.z. na te zijn behandeld met ten minste 3 andere TKI*s). Om de voorlopige
goedkeuring van het EMA om te zetten in een definitieve goedkeuring voor
toelating op de markt is voltooiing van dit post-autorisatieonderzoek vereist.

Dit is een open-label, niet-gerandomiseerd, multicentrisch fase 4 onderzoek met
een enkele onderzoeksgroep, ter beoordeling van bosutinib (Bosulif ®) bij
patiënten met CP/AP/BP Ph+ CML, bij wie eerder geen goede respons was verkregen
met commercieel verkrijgbare TKI*s vanwege geneesmiddelresistentie of *
intolerantie, of bij wie een contra-indicatie bestond voor behandeling met
commercieel verkrijgbare TKI*s zoals imatinib, dasatinib, or nilotinib (bijv.
vanwege aanwezigheid van een BCR-ABL-mutatie of een medische aandoening
waardoor commercieel verkrijgbare TKI*s niet geschikt zijn voor een bepaalde
patiënt). Patiënten krijgen vanaf de eerste dosis minstens 4 jaar lang
bosutinib, behalve in geval van progressie van de ziekte, onaanvaardbare
toxiciteit, wanneer de patiënt de toestemming intrekt, overlijdt of wanneer de
sponsor het onderzoek beëindigt. Patiënten die stoppen met bosutinib voordat
minstens 4 jaar behandeling is voltooid, worden gevolgd om de overleving te
bepalen totdat zij minstens 4 jaar aan het onderzoek hebben deelgenomen.
Patiënten die minstens 4 jaar blijvend baat hebben gehad bij het gebruik van
bosutinib mogen overschakelen naar een op dat moment beschikbaar commercieel
verkrijgbaar geneesmiddel.
Gedurende de eerste 3 maanden van het onderzoek wordt de ziekte tijdens de
eerste maand wekelijks beoordeeld, en daarna ongeveer elke 4 weken tot week 13.
Daarna vinden deze beoordelingen elke 3 maanden plaats tot week 52 en
vervolgens in jaar 2, 3 en 4 van de behandeling met intervallen van 6 maanden.
Het volledige bloedbeeld moet de eerste maand wekelijks worden bepaald, daarna
maandelijks en verder op klinische indicatie. Hematologische, cytogenetische en
extramedullaire ziekteparameters worden lokaal bepaald en moleculaire en
mutatieanalyse worden centraal door een onafhankelijk laboratorium uitgevoerd.
Een afschrift van de cytogenetische beoordeling (foto van het karyotype of
ander relevant beeldmateriaal) wordt overgedragen en centraal opgeslagen voor
onafhankelijke analyse. Niet later dan 4 jaar na de eerste dosis wordt de
deelname van de patiënt beëindigd.

De patiënten krijgen eenmaal per dag 500 mg oraal bosutinib, bij voorkeur >s morgens met eten in te nemen. Commercieel bereide tabletten van 100 mg en 500 mg Bosutinib zullen worden verstrekt.

Zie sectie E9 van dit formulier.