Anemie e.c.i.: Klinische evaluatie van nieuwe parameters in de anemie diagnostiek

In bestaande Nederlandse richtlijnen over anemie diagnostiek (Nederlands
Huisartsen Genootschap, Landelijke Eerstelijns Samenwerkingsafspraken) wordt
hoofdzakelijk gevaren op het MCV en het ferritine om een eerste classificatie
aan te brengen in de mogelijke oorzaak van een anemie. Recente studies laten
zien dat vooral het MCV een slecht onderscheidend vermogen heeft om de
verschillende oorzaken van anemie te duiden (Leers et al. Int. Jnl. Lab. Hem
2010; 32, 572-581). De interpretatie van het ferritine kent problemen indien er
sprake is van een onderliggende acute fase respons waarbij het ferritine vals
verhoogd kan zijn. Het kan daarom met de huidige generatie anemieparameters
lastig zijn om een ferriprieve anemie van een anemie bij infectie of chronische
ziekte (ACD) te onderscheiden. Er zijn een aantal nieuwe anemieparameters
beschikbaar gekomen die dit onderscheid beter zouden moeten kunnen maken. De
klinische waarde van deze nieuwe parameters is echter nog niet prospectief
gevalideerd. Het doel van deze studie is om in een prospectieve,
gerandomiseerde setting te bepalen of een combinatie van deze nieuwe
anemieparameters toegevoegde klinische waarde heeft in de diagnostiek naar
anemie.
De nieuwe anemieparameters omvatten zowel cel-gerelateerde markers als markers
in plasma. De cel-gerelateerde markers worden met de huidige generatie
hemocytometers reeds gerapporteerd. Voor de in het Catharina Ziekenhuis
gebruikte Sysmex hemocytometrie apparatuur gaat het om het
reticulocyten-hemoglobine equivalent (RET-HE) en de reticulocyten productie
index (RPI). Dit zijn parameters die automatisch berekend worden indien een
reticulocyten-concentratie gemeten is. De RET-HE geeft een schatting van de
hemoglobine concentratie in de reticulocyten. Omdat reticulocyten slechts 1 a 2
dagen in de circulatie zijn, geeft de RET-HE inzicht in de beschikbaarheid van
ijzer voor de erythropoiese die de afgelopen dagen heeft plaatsgevonden. Een
verlaagde RET-HE wijst dus op een verminderde beschikbaarheid van ijzer voor de
erythropoiese in het beenmerg; dit wordt ook wel functioneel ijzergebrek
genoemd. Bij een onderliggende inflammatoir proces kan de ijzervoorraad van het
lichaam wel voldoende zijn, maar is de beschikbaarheid van ijzer voor het
beenmerg verstoord. De RET-HE kan dan uitkomst bieden om te bepalen of de
beschikbaarheid dusdanig verstoord is dat er sprake is van een functioneel
ijzergebrek. De RPI is een maat om aan te geven of de reticulocyten respons
past bij de mate van anemie; een slechte reticulocytenrespons zou kunnen wijzen
op een onderliggend beenmergprobleem als oorzaak voor de anemie.
Voor de plasma-markers is beschreven dat de verhouding tussen het ferritine en
het transferrine (de transferrine/log(ferritine) ratio, Castel et al. CCLM 50:8
2012) toegevoegde waarde biedt in de diagnostiek van ijzergebreksanemie bij een
laag-normale ferritine concentratie. Zowel het transferrine als het ferritine
worden al routinematig op de chemie-analyzer bepaald, en de ratio kan
automatisch via het laboratorium informatie systeem (LIS) berekend worden. Een
aanvullende nieuwe anemieparameter is de soluble transferrine receptor (sTfR).
De sTfR is een maat voor de expressie van transferrine receptoren op de
membranen van cellen; deze receptoren zijn voornamelijk gelokaliseerd op
erytropoietische cellen. De sTfR expressie stijgt bij een toegenomen behoefte
aan ijzer en is daarom een maat voor de functionele ijzerbehoefte voor
erythropoiese. Ferritine daarentegen is een maat voor de totale ijzervoorraad
van het lichaam. In tegenstelling tot ferritine wordt de sTfR niet beïnvloed
door een acute-fase respons. De sTfR/log ferritine ratio kan ook gebruikt
worden om een beter onderscheid te kunnen maken tussen ijzergebreks-anemie en
anemie van de chronische ziekte. Door deze ratio uit te zetten tegen de
cel-gerelateerde RET-HE wordt de zogenaamde Thomas-plot verkregen (Thomas en
Thomas, Clin Chem 2012 48(7); 1066-1076) en kan een patiëntenpopulatie in 4
kwadranten met bijbehorende diagnose (anemie van chronische ziekte, latent
ijzergebrek, ijzergebreksanemie of een combinatie van beiden) opgesplitst
worden.
Een andere nieuwe plasma-marker in de diagnostiek naar anemie is hepcidine.
Hepcidine is een eiwit dat een centrale rol speelt in de ijzerhuishouding.
Hepcidine bindt aan de ijzerexporter ferroportine die zich op cellen in het
duodenum en op macrofagen bevindt. Door binding van hepcidine wordt
ferroportine geïnternaliseerd en afgebroken. Hierdoor kan er dus minder ijzer
vrijgemaakt worden uit de ijzervoorraad. Inflammatie leidt tot een toename van
hepcidine expressie, waardoor een functioneel ijzergebrek kan ontstaan.
Absoluut ijzergebrek leidt juist tot een afname van hepcidine expressie zodat
de ijzervoorraad aangevuld kan worden. Ook hepcidine heeft dus mogelijk een
toegevoegde waarde in het diagnostiseren van ijzergebrek bij een onderliggende
acute fase respons. Op het moment van schrijven zijn er helaas nog geen
routinematige testen beschikbaar om hepcidine in plasma te kunnen meten. De
ontwikkeling van nieuwe meetmethoden is een lopend proces dat hopelijk
gedurende de looptijd van deze studie zal leiden tot een meer betaalbare
methode om alsnog hepcidine te kunnen meten voor de patiënten in deze studie.

Deze studie heeft als doel de klinische meerwaarde van de nieuwe anemie
parameters RET-HE, RPI, sTfR, sTfR/log(ferritine) en
transferrine/log(ferritine) te evalueren in een prospectieve, gerandomiseerde
studie. Hypothese is dat op basis van de extra informatie verkregen uit de
nieuwe anemie parameters, de anemie eerder adequaat geclassificeerd en
behandeld zal worden.

De studie start per 1-10-2014 en loopt minimaal tot 31-05-2015. De internist
(Dr. W. Peters) die de poliklinische verwijzingen van huisartsen en door andere
specialismen beoordeelt, selecteert patiënten van 18 jaar en ouder verwezen in
verband met anemie (of vermoeidheid) die in de studie zouden kunnen
participeren. Alle geselecteerde patiënten worden als nieuwe patiënt ingepland
op het spreekuur van de arts-onderzoeker (Dr. N. Wlazlo), die voorafgaand aan
het polibezoek beoordeelt welke patiënten in aanmerking zouden komen voor
participatie in de studie. De arts-onderzoeker zorgt ervoor dat patiënten die
in de studie zouden kunnen participeren, minimaal een week voorafgaand aan hun
poli-afspraak een brief met uitleg over de studie ontvangen. Tijdens het eerste
polibezoek kan de patiënt aanvullende vragen over de studie stellen, vervolgens
aangeven wel of niet in de studie te willen participeren en indien van
toepassing een toestemmingsverklaring (*informed consent*) tekenen. De
arts-onderzoeker voegt de belangrijkste klinische informatie van de te
includeren patiënt toe via een SPSS-gebaseerd case record form.
Studie-patiënten zullen 1:1 random verdeeld worden over de twee studie takken
*Klassiek*en *Modern*. In beide takken zullen zowel de nieuwe anemieparameters
als de standaard laboratoriumtesten voor anemiediagnostiek geanalyseerd worden.
In de klassieke tak zijn echter de resultaten van de nieuwe anemieparameters
niet beschikbaar voor de arts-onderzoeker. In de moderne tak worden de
resultaten van de nieuwe anemieparameters wel getoond in het ziekenhuis
informatie systeem (ZIS). De laboratoriumspecialist klinische chemie (Dr. K.
Coene en supervisor Dr. V. Scharnhorst) verzorgt voor de patiënten in de
moderne tak ook een toelichting bij de anemieresultaten in het ZIS (KC
consult). Patienten komen met 8 en 16 weken weer op de poli bij de
arts-onderzoeker, waar opnieuw lab bepaald wordt binnen dezelfde tak als waarin
de patient bij het eerste bezoek is ingedeeld. Op basis van de uitslagen van de
labonderzoeken in de klassieke dan wel moderne tak besluit de arts-onderzoeker
in overleg met zijn supervisor tot behandeling van de anemie.

De belasting van de patiënt bij deze studie is zeer gering. De *nieuwe*
bepalingen lopen automatisch mee bij de reguliere reticulocyten en
transferrine/ferritine aanvragen, of kunnen uit hetzelfde materiaal verricht
worden (sTfR), en daarom is hiervoor geen extra bloedafname nodig. Wel wordt
bij alle drie de bloedafnames binnen de studie een extra serumbuis afgenomen
voor het bepalen van de erytropoietine (EPO) spiegel indien een anemie bij
verminderde beenmergaanmaak zou kunnen passen (RPI<2, RET-HE normaal,
Tf/log(ferr) normaal) en mogelijk voor bepaling van hepcidine in de toekomst.
Het risico voor de patiënt bij deze studie is ook zeer gering: de patiënten in
de tak waarbij de nieuwe parameters niet gerapporteerd worden krijgen zorg
volgens de huidige richtlijnen. De patiënten in de tak waarbij de nieuwe
parameters en toelichting gerapporteerd worden, lopen slechts het risico om
eerder behandeld te worden met gevestigde therapie voor anemie volgens in het
CZE geldende protocollen. Bijwerkingen van deze medicijnen zijn bekend en
worden in de dagelijkse praktijk aanvaard.