De EPPI studie- Enoxaparine ter preventie van preeclampsie en intrauterine groeirestrictie- een open gerandomiseerde en gecontroleerde studie

Preeclampsie en foetale groeivertraging (FGR) zijn twee van de meest
voorkomende oorzaken van maternale en perinatale morbiditeit. Preeclampsie
compliceert ongeveer 5% van de zwangerschappen en is de tweede meest
voorkomende oorzaak van directe maternale dood in de westerse wereld. Foetale
groeivertraging is lastiger te definiëren en vast te stellen maar 10% van alle
kinderen wordt te klein geboren voor de zwangerschapsduur vergeleken met
gestandaardiseerde groeipercentielen. Vrouwen wie in eerdere zwangerschappen
preeclampsie en/of FGR doormaakten hebben een significant hoger risico op
herhaling in de volgende zwangerschap dan vrouwen met voorafgaande gezonde
zwangerschappen.
Van alle onderzochte therapieën heeft aspirine laten zien tot een bescheiden
reductie van preeclampsie en klein voor de zwangerschapsduur (SGA) kinderen te
leiden. Verder heeft calcium ook een reductie van preeclampsie laten zien bij
vrouwen met een verhoogd risico op preeclampsie.
Heparine gaat de bloedstolling tegen maar beinvloedt tevens de placentale
functie en ontwikkeling. Dit maakt het medicijn een potentiële kandidaat voor
preventie van preeclampsie en FGR. Ongefractioneerde heparine (UFH)
gecombineerd met aspirine heeft laten zien herhaalde miskraam te kunnen
voorkomen in vrouwen met het Antifosfolipiden syndroom (APS). Deze bevinding
heeft geleid tot extra interesse in het gebruikt van heparine ter preventie van
nog meer placenta gemedieerde zwangerschapscomplicaties zoals preeclampsie en
FGR. Echter, bewijs waaruit opgemaakt kan worden dat er significante voordelen
verbonden zijn aan heparinebehandeling ter preventie van deze
zwangerschapcomplicaties ontbreekt nog. Gerandomiseerde en gecontroleerde
studies, specifiek gericht op vrouwen met een verhoogd risico op preeclampsie
en FGR, moeten worden gedaan voordat therapie met heparine onderdeel zou mogen
worden van de dagelijkse praktijk. Heparine is namelijk een duur middel en het
moet subcutaan geïnjecteerd worden.
Laag Moleculair Gewicht Heparine (LMWH) heeft meerdere voordelen in het gebruik
boven ongefractioneerde heparine. Het geeft minder risico op bloedingen, de
farmacokinetiek is beter te voorspellen, er is een lager risico op
trombocytopenie en het risico op osteoporose is verwaarloosbaar. De veiligheid
en effectiviteit voor moeder en ongeboren kind van LMWH in de zwangerschap is
uitgebreid onderzocht en is acceptabel bevonden.

Primair doel:
Vaststellen van het preventieve effect van profylactisch dagelijkse
LMWH-injecties bovenop standaard intensieve antenatale zorg vergeleken met
standaard intensieve antenatale zorg alleen op herhaling van preeclampsie en
FGR.

Secundaire doelen:
Vaststellen van het effect van LMWH en het wel of niet krijgen van preeclampsie
en FGR op:
-baarmoederlijke arteriele Dopplergolfpatronen
-maternale serum markers en placentale en angiogenetische groeifactoren
-maternale serum 'treated trophoblast explants'
-trofoblast afvoer

Een open gerandomiseerde gecontroleerde studie naar LMWH bovenop intensieve
zwangerschapscontrole tegenover intensieve zwangerschapscontrole alleen.

Enoxaparine (Clexane) 40 mg éénmaal daags s.c. injectie (alternatieven bij overgevoeligheid kunnen zijn: als eerste keus dalteparine 5000IU éénmaal daags, tweede keus nadroparine 2850 IU éénmaal daags). Start tussen 6 en 15+6 weken zwangerschap, het liefst zo vroeg mogelijk binnen deze termijn. De injecties gaan door tot 35+6 weken zwangerschap.

Indien vrouwen worden gerandomiseerd om lage dosis LMWH (enoxaparine,
dalteparine of nadroparine) injecties te ontvangen zal hen geleerd worden hoe
zij deze zichzelf kunnen toedienen vanaf het moment dat ze de studie ingaan tot
zij 36 weken zwanger zijn.
Bij de lage profylactische doses LMWH zijn bijwerkingen ongebruikelijk maar
kunnen bestaan uit blauwe plekken en huidreacties bij de injectieplaats.
Zeldzamere bijwerkingen behelzen trombocytopenie (de kans hierop is minder dan
0.1%) en osteoporose echter osteoporose komt eigenlijk niet voor bij de lage
dosering.
Er worden extra bloedtesten gedaan bij aanvang van de studie, bij 20 weken
zwangerschap en nog eens bij 30 weken zwangerschap. Deze afnames worden allen
tegelijkertijd gedaan met de routine bloedafnames voor intensieve
zwangerschapscontrole.
Een onderzoeker (behandelend gynaecoloog) zal bovenop de 20 weken echo ook een
24 weken echo uitvoeren om de groei van het kind en de placentale doorbloeding
vast te stellen. Voor sommige vrouwen zal deze 24 weken echo al standaard zorg
zijn. Alle andere zorg tijdens de zwangerschap zal hetzelfde zijn als welke
gegeven zal worden aan vrouwen die niet deelnemen aan deze studie met
vergelijkbare risico's in hun zwangerschap.