Onderzoek naar het voorkomen van belangrijke ongewenste cardiovasculaire gebeurtenissen bij proefpersonen met een acuut coronair syndroom die behandeld worden met losmapimod of placebo (PM116197, LATITUDE studie)

p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) is een belangrijke
ontstekingsmediator die leidt tot activatie van de cytokineproductie tijdens
het acute coronaire syndroom (ACS). Er zijn aanwijzingen dat p38 MAPK remming
het ontstekingsproces in de vaatwand onderbreekt en zo de atherosclerotische
plaques stabiliseert. Dit zou kunnen leiden tot een reductie van het risico op
ruptuur van de plaques.
Losmapimod is een selectieve remmer van p38 MAPK. Het middel wordt ontwikkeld
voor diverse indicaties, zoals COPD en ACS. De veiligheid van losmapimod
gedurende 12 weken en de effecten op de systemische ontsteking, infarctgrootte
en hartfunctie zijn beoordeeld in een placebogecontroleerde fase II studie met
526 proefpersonen met NSTEMI (infarct zonder ST-segment verhoging op het ECG).
De acute stijging van ontstekingsmarkers tijdens de ziekenhuisopname was
significant geringer bij het gebruik van losmapimod in vergelijking met
placebo. De studie was niet gepowerd om klinische uitkomsten te beoordelen,
maar er was een niet-significante trend in de richting van minder major adverse
cardiovascular events (MACE) in vergelijking met placebo. Dit werd veroorzaakt
door minder hartinfarcten. Een subgroep van proefpersonen die een MRI van het
hart ondergaan hebben toonde een significante verbetering van de ejectiefractie
en de volumina van de linker ventrikel na 12 weken in vergelijking met placebo.
In deze fase III trial worden de effecten van losmapimod plus
standaardbehandeling gedurende 12 weken vergeleken met die van placebo plus
standaardbehandeling op de incidentie van MACE*s bij proefpersonen met een ACS
(NSTEMI en STEMI).

Primair: Evaluatie van de werkzaamheid van 12 weken oraal losmapimod in
vergelijking met placebo toegevoegd aan de standaardbehandeling bij
proefpersonen met een ACS op de tijd tot het eerste bevestigde MACE
(gedefinieerd als CV dood, MI of een ernstige recidief ischemie, waarvoor acute
revascularisatie noodzakelijk is).
Belangrijkste secundair: Evaluatie van de werkzaamheid van losmapimod op de
tijd tot het eerste bevestigde CV dood of MI.

Multicenter gerandomiseerde dubbelblind fase III onderzoek met parallelle
groepen. Randomisatie 1:1 naar:
* Oraal losmapimod 7.5 mg tweemaal per dag
* Placebo.
Toegevoegd aan standaardbehandeling.
Behandelperiode 12 weken, follow-up periode 12 weken.
De studie bestaat uit 3 delen.
Deel A: Proefpersonen worden gerandomiseerd om een eerste beoordeling te kunnen
maken van de veiligheid en voorlopige werkzaamheid (~200 primaire eindpunten)
voor door te gaan naar deel B1 (3.500 patiënten). Gegevens over de werkzaamheid
uit deel A zullen niet gebruikt worden in de primaire werkzaamheidsanalyse. Op
basis van de gegevens van deel A en B1 wordt besloten om al dan niet door te
gaan met deel B2 (18.500 patiënten).
25.500 patiënten (3.500 in zowel deel A als deel B1 en 18.500 in deel B2). NL:
870 (170 in deel A, 700 in B).
NB: Bij vraag C9 (lijst met centra en aantallen pats) zijn voor NL de gegevens
van deel A ingevuld. Voor deel B worden t.z.t. nog centra toegevoegd en wordt
het totaal aantal pats per centrum vastgesteld.
Independent Data Monitoring Committee.

Als de behandelperiode van deel A klaar is, worden samenvattende werkzaamheids-
en veiligheidsgegevens van deel A beoordeeld door een kleine groep bij de
studie betrokkenen. Deze groep neemt het besluit over de overgang naar deel B1.
Continuering van de studie behoeft instemming van de IDMC. Verwacht wordt dat
bij de overgang van deel A naar B1 het protocol niet gewijzigd zal worden. Het
besluit om van deel B1 naar B2 over te gaan wordt alleen genomen na een
positief advies van de IDMC.
Deel B: is event driven en moet de belangrijkste werkzaamheidsgegevens
opleveren met een streefaantal van 1.400 bevestigde primaire eindpunten en
1.000*1.200 bevestigde CV doden/MI.

Behandeling met losmapimod of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting:
3 bezoeken (in B2 mogelijk 1 plus 2 telefoongesprekken) na ontslag uit het
ziekenhuis. Ziekenhuisopname wordt niet verlengd door deelname aan de studie.
Na ontslag: 2 (B2 mogelijk 1) keer lichamelijk onderzoek en 2 (B2 mogelijk 1)
keer ECG.
In totaal max 6 (B2 mogelijk 4) bloedafnames voor studiedoeleinden (5-50
ml/keer) plus 3 (B2 mogelijk 2) keer zwangerschapstest.
Renale substudie (optioneel):2 extra bezoeken na ontslag uit het ziekenhuis. In
totaal 2 extra bloedafnames voor studiedoeleinden.