PSCT19 Vaccinatie met PD-L1/L2-silenced minor histocompatibiliteit antigeen beladen donor DC vaccins ter versterking van het graft-versus-tumor effect donor stamceltransplantatie (een fase 1/2 studie)

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een potente behandeling en soms de
enige genezende therapie voor aggresieve hematologische maligniteiten. Het
therapeutisch effect wordt toegerekend aan het graft-versus-tumor effect,
waarbij donor CD8+ T-cellen worden geactiveerd door polymorfe,
patient-specifieke minor histocompatibiliteit antigenen (MiHA) die
gepresenteerd worden door dendritische cellen (DCs). Als gevolg hiervan, zullen
deze alloreactieve donor T-cellen zich klonaal vermeerderen, ontwikkelen in
cytotoxische effector T-cellen en MiHA-positieve tumorcellen doden. Maar in een
aanmerkelijk aantal patienten is er sprake van persisterende en terugval van de
maligne ziekte, wat een duidelijke aanduiding is dat de graft-versus-tumor
immuniteit onvoldoende is. Dit wordt verder ondersteunt door onze waarneming
dat niet alle patienten een productieve CD8+ T-cel respons ontwikkelen na
allo-SCT, ondanks dat de patient en donor incompatibel zijn voor bepaalde MiHA.
Een veelbelovende strategie om graft-versus-tumor immuun responsen te induceren
of te boosten is profylactische of therapeutische vaccinatie met ex vivo
gekweekte PD-L1/L2 negatieve donor DCs beladen met MiHA die exclusief tot
expressie komen op hematopoietische cellen van de patient, inclusief de
tumorcellen. In tegenstelling tot profylactische donor lymfocyten infusie (DLI)
met polyclonale donor T-cellen, geeft de MiHA-DC vaccinatie aanpak minder kans
op het induceren van graft-versus-host ziekte en heeft de potentie om meer
efficiente en specifieke graft-versus-tumor immuniteit te geven.

Het hoofddoel van deze studie is het bestuderen van de veiligheid, toxiciteit
en het vermogen om tumorspecifieke T-cel reacties te induceren van vaccinaties
met donor DCs getransfecteerd met PD-L1/L2 siRNA en geelectroporeerd met mRNA
coderend voor hematopoietisch-specifieke MiHA in patienten na allogene SCT met
een transplantaat van een HLA-identieke, MiHA-incompatibele donor. Het
secundaire doel is te het bestuderen van het klinische effect van de DC
vaccinaties in geval van detecteerbare minimale restziekte en/of gemengd
chimerisme.

De studie is opgezet als een fase I studie in een cohort van totaal 10 allo-SCT
patienten. Het onderzoekscohort betreft MiHA-incompatibele allo-SCT patienten
die geen acute GVHD * graad 2 of extensive chronische GVHD ontwikkelen na het
stoppen van immuunsuppressie met cyclosporine A, en die geen of beperkte
MiHA-specifieke T-cel respons hebben ontwikkeld na allo-SCT (gedefinieerd als
*1.0% van totaal aantal CD8+ T-cellen). Deze patienten zullen profylactisch
worden gevaccineerd met PD-L1/L2-silenced MiHA-beladen donor DC vaccins.

PD-L1/L2-silenced MiHA mRNA getransfecteerde DC vaccins (2.5x10^5/kg lichaamsgewicht) zullen via infusie aan patienten worden toegediend, maximaal 3 keer met telkens 2 weken ertussen.

Deelnemende patienten zullen eerst wekelijks en daarna twee-wekelijks de
polikliniek bezoeken voor standaard lichamelijk onderzoek en bloedafnames vanaf
de eerste DC vaccinatie tot 12 weken na de eerste DC vaccinatie. Om te
onderzoeken of de behandeling effect heeft zullen er op verschillende momenten
bloed monsters worden afgenomen uit de arm van de patients (screening, vlak
voor toediening eerste DC vaccin, en op dag 7, 14, 21, 28, 42, 63 and 84
gedurende de volgende vaccinaties en daarna). Het totale bloedvolume dat
maximaal zal worden afgenomen voor de studie is 315 ml in drie maanden.
Daarnaast zullen 3 extra beenmergaspiraties voor deze studie worden gedaan
(pre-studie, op dag 42 and 84 na de eerste DC vaccinatie).
Wanneer de DC-vaccinaties sterke specifieke T-cel reacties induceren dan is er
mogelijk een kans op optreden van GVHD en een anaphylactische reactie. Echter
de te gebruiken MiHA HA-1, LRH-1 en ARHGDIB komen alleen tot expressie op
hematopoietische cellen van de patient, waardoor we geen ernstige acute GVHD
verwachten. Bovendien kan een CD8+ T-cel respons tegen deze
hematopoietisch-specifieke MiHA natuurlijk optreden na allo-SCT, en in deze
patienten is niet eerder een systemische anaphylactische reactie waargenomen.
In een eerdere DC vaccinatie studie met autologe, ontvanger DCs die expressie
hebben van endogene MiHA, was de toxiciteit beperkt tot milde koorts en
rillingen, maar geen van de patienten ontwikkelde GVHD (Levenga et al. BBMT
2010). Tenslotte, wanneer MiHA-DC vaccinatie leidt tot een productieve immuun
respons met een toenemend donor chimerisme en/of afnemende residuale ziekte,
dan is misschien behandeling met DLI niet meer nodig en daarmee een verlaging
van de kans op acute GVHD. Bovendien, inductie van MiHA-specifieke CD8+ T-cel
reacties door DC vaccins kan zorgen voor lagere kans op terugkomen van de
ziekte.