Pilot interventie studie ter evaluatie van het gebruik van VEGF-gerichte fluorescente nabij-infrarood (NIR) endoscopie in (pre)maligne afwijkingen van de slokdarm.

Slokdarmkanker is met zo*n 500.000 nieuwe patiënten per jaar één van de meest
gediagnosticeerde vormen van kanker wereldwijd. Daarnaast is deze vorm van
kanker geassocieerd met een hoge mortaliteit; geschat zo*n 400.000
sterfgevallen per jaar. De incidentie van adenocarcinoom, een bepaald type
slokdarmcarcinoom, heeft over de laatste drie decennia een stijgende trend
laten zien en is daarmee één van de snelst toenemende vormen van kanker. Dit
type kanker ontstaat in de meerderheid van de gevallen vanuit een premaligne
voorstadium; de Barrett-slokdarm. Dit is een metaplastische verandering van het
normale distale slokdarmepitheel, veroorzaakt door reflux van gal en
maagsappen. Middels standaard endoscopie kan een Barrett-slokdarm onderscheiden
worden van normaal slokdam epitheel. Echter kan er niet macroscopisch worden
gedifferentieerd tussen benigne en maligne segmenten. Om die reden is
intensieve controle onderzoek met het afnemen van willekeurige biopten vereist,
wat belastend is voor patiënt en erg fout gevoelig blijkt te zijn.

Om detectie van (pre)maligne slokdarmafwijkingen te verbeteren is er behoefde
aan een nieuwe endoscopische techniek. 'Molecular imaging' is een manier om
tumor specifieke eigenschappen te visualiseren. Door gebruik te maken van
gerichte fluorescentie endoscopie kunnen specifieke eigenschappen, zoals de
mate van expressie van bepaalde eiwitten specifiek voor kankercellen, zichtbaar
worden gemaakt en (pre)maligne afwijkingen macroscopisch worden
geïdentificeerd.

In het Universitair Medisch centrum Groningen (UMCG) is een tracer ontwikkeld
die molecular imaging mogelijk maakt. Bevacizumab is gelabeld aan een
fluorescente stof (IRDye800CW): Bevacizumab-IRDye800CW. De tracer bindt
specifiek aan Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), een eiwit dat naast
borstkanker ook vaak verhoogd tot expressie komt in gastro-intestinale
carcinomen. Om de tracer in de slokdarm en darm te visualiseren is een
endoscopische NIR fluorescentie opstelling ontwikkeld. Een preklnische studie
laat zien dat de fluorescentie endoscoop in combinatie met
Bevacizumab-IRDye800CW erg sensitief is voor het detecteren en karakteriseren
van humane colorectale tumoren.

Deze tracer is reeds succesvol in gebruik in onderzoeksverband bij patienten
met borstkanker (NL37479.042.11), waar het borstkanker fluorescent laat
oplichten. Zeer recent is reeds gestart met dezelfde tracer in combinatie met
fluorescent endoscopisch onderzoek in patienten met endeldarmkanker
(NL43407.042.13) en patiënten met een verhoogde kans op het ontwikkelen van
dikke darm kanker (NL45148.042.13).

Met deze pilot studie zal worden beoordeeld of fluorescentie endoscopie in
combinatie met de tracer bevacizumab-IRDye800CW in staat is om de mate van VEGF
expressie in (pre)maligne afwijkingen in de slokdarm te visualiseren en
mogelijk te kwantificeren. De gedachte is dat op deze manier de detectie van
(pre)maligne afwijkingen in de slokdarm kan worden verbeterd.

Het primaire doel van deze pilot interventie studie is het bepalen van de
sensitiviteit van de fluorescente tracer Bevacizumab-IRDye800CW voor het
identificeren van (pre)maligne afwijkingen in de slokdarm gedurende
NIR-endoscopie. Het in vivo fluorescente signaal van (pre)maligne afwijkingen
(hooggradige dysplasie - HGD en oppervlakkig adenocarcinoom - EAC), gemeten met
behulp van de fluorescente NIR-endoscoop, zal worden geannalyseerd. De
accumulatie van Bevacizumab-IRDye800CW en VEGF expressie levels zullen ook
nadien 'ex vivo' worden bepaald, in het gereseceerde weefsel. Vervolgens zullen
deze resultaten met elkaar worden vergeleken en (semi)gekwantificeerd.

De gedachte is dat dit haalbaarheidsonderzoek toekomstige studies, gericht op
het VEFG-gerichte fluorscente NIR-endoscopie van de slokdarm, zal
ondersteunen.

Secundaire doelen zijn:
- Verzamelen van data omtrent de veiligheid van het toepassen van
Bevacizumab-IRDye800CW
- Bepalen van de correlatie tussen fluorescente intensiteit en de mate van
VEGFexpressie in (pre)maligne afwijkingen in de slokdarm.
- Evaluatie of er een correlatie bestaat tussen in vivo fluorescentie
intensiteit en mate van ex vivo VEGF expressie
- Evaluatie van de in vivo fluorescentie intensiteit en ex vivo VEGF expressie
voor de twee verschillende stadia van de oesofageale dysplasie-carcinoom
sequentie (HGD en EAC)

Dit onderzoek is een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, prospectieve,
gecentraliseerde pilot interventie studie. In totaal zullen12 tot 15 (max)
patiënten worden geincludeerd. Dit zullen patienten betreffen met een
(pre)maligne afwijking in de slokdarm (HGD of oppervlakkige EAC), welke
histologisch is vastgesteld aan de hand van eerder endoscopisch verkregen
materiaal en om die reden geschikte kandidaat voor endosocpische mucosale
resectie therapie (EMR).

Indien patienten besluiten te participeren in het onderzoek zullen zij de
standaard endoscopische behandeling (de EMR) ondergaan in het kader van de
studie. Dit betekend dat zij naast de standaard behandeling ook een
studie-gerelateerde fluorescentie endoscopie zullen ondergaan ( in 1 sessie).
Hiervoor zullen zij de VEGF-targeting fluorescerende tracer ontvangen; deze zal
topicaal worden aangebracht aan de binnenzijde van de slokdarm, middels een
spray-kathetertje.

Het aanbrengen van de tracer vind plaats op het endoscopiecentrum, direct na
start van de procedure en onder zicht van de standaard WL-endoscoop
(kathedertje wordt via werkkanaal opgevoerd). Na 5-10 minuten inwerktijd zal de
overtollige tracer worden weggespoeld. Hierna vindt fluorescentie imaging met
de NIR-fiber bundel en CLE probe plaats, die beide aansluitend worden opgevoerd
door het werkkanaal van de klinische endoscoop. Hierop volgend zal de
therapeutische behandeling plaats vinden (geen wisseling van scoop nodig!).
Gezien de procedure onder propofol sedatie zal worden uitgevoerd, worden de
patiënten (vitale functies) gedurende de gehele procedure nauwlettend in de
gaten gehouden door de sedationist van de anesthesie afdeling.

In het kader van de studie zullen er daarnaast biopten van normaal slokdarm en
maag epitheelweefsel en, indien aanwezig, het BE segment wordt genomen. Deze
biopten fungeren alleen voor studiedoeleinden en zullen, samen met het
resterende EMR weefsel, ex vivo worden geanalyseerd middesl immunohistochemie,
RNA/DNA en eiwitbepalingen.

Patiënten geïncludeerd in deze studie zullen een endoscopische procedure ondergaan, waarbij naast de standaard endoscopische therapie (EMR) tevens VEGF-gerichte imaging zal plaats vinden. Dit gebeurd middels een therapeutische wit-licht endoscoop waarmee ook de EMR procedure zal worden uitgevoerd. Vooraf aan de EMR procedure zal naar fluorescentie worden gekeken, door een NIR fiber-bundel en CLE-probe opeenvolgend door het werkkanaal op te voeren. Om dit mogelijk te maken wordt er aan het begin van de procedure een fluorescente tracer (bevacizumab-800CW) op de slokdarm mucosa aangebracht middels een spray-kathetertje.Tevens zullen er enkele biopten worden verricht (maximaal 16) voor ex vivo analyse voor wetenschappelijke doeleinden.

Belasting en risico's:
In deze studie zullen veiligheidsaspecten van het intraveneuze en topicale
gebruik van Bevacizumab-IRDye800CW worden verzameld en geevalueerd. In
therapeutische dosering (intraveneus) zijn de risico's t.a.v. tracer een hoge
bloeddruk, vertraagde wondgenezing en theoretisch een overgevoeligheidsreactie.
Op basis van preklinische experimenten, toxiciteit studies, klinische ervaring
met de intraveneuze toediening van dit tracerproduct (NL37479.042.11;
NL43407.042.13; NL45148.042.13) en het feit dat er een subtherapeutische
dosering wordt toegediend, worden er geen nadelige effecten verwacht van de
tracer. Gezien de tracer nu topicaal wordt aangebracht (waarvan verwacht wordt
dat maar een zeer kleine hoeveelheid daadwerkelijk wordt opgenomen) is de kans
op dergelijke bijwerkingen zeer klein. Behoudens mogelijke (maar niet veel
voorkomende) bijwerkingen van de tracer is er geen risico verbonden aan
deelname.

In dit protocol ondergaan patiënten fluorescentie endoscopie voorafgaand aan de
standaard EMR-procedure. De gehele procedure (met voor-en na zorg) zal los van
een beperkte verlening (30min) daarom niet wezenlijk verschillen van de
standaard zorg. Tijdens het onderzoek zullen tevens oppervlakkige biopsien
worden afgenomen. Deze verrichting geeft een kleine kans op bloedverlies, die
doorgaans spontaan hemostase bereiken. Mocht dit in een zeldzaam geval niet
gebeuren, dan kan de scopiereende MDL-arts endoscopisch hemostase bereiken.

De tijdsinvestering van de patienten wordt als laag ingeschat: de totale duur
van de endoscopische ingreep (studie imaging met fluorscentie en therapeutische
behandeling) zal naar schatting maar beperkt verlengen ten opzicht van een
standaard EMR-procedure (ong. 30 min). Gezien de procedure onder propofol
sedatie plaats vindt en de patient nadien wordt opgenomen zal de patient van
deze beperkte verlenging zelf geen hinder ondervinden.

Deze studie zal geen persoonlijk voordeel hebben voor de deelnemende patienten.
Voor patiënten in de toekomst kan dit onderzoek wel hele nuttige gegevens
opleveren. Zo kunnen uitkomsten van dit onderzoek bijdragen aan de verbetering
van de detectie van slokdarmkanker. Dit is in het bijzonder van belang voor
patiënten met een verhoogd risico op slokdarmkanker, zoals patiënten met een
Barrett-slokdarm. Daarnaast kan de dit onderzoek een bijdrage leveren in het
evalueren van de huidig toegepaste endoscopische therapie. Gezien de beperkte
extra tijdsinvestering, de minimaal geachte risico's en de medische behoefte
aan betere diagnostische mogelijkheden lijkt het ons dan ook gerechtvaardigd
om patienten te vragen deel te nemen aan dit onderzoek.