Verschillen in genetische codering voor HFE, HMOX1 en haptoglobine, van belang voor de verwerking van ijzer en heem, in relatie tot de ernst van hemofilie arthropathie

In de genetische stollingsstoornis hemofilie treden herhaaldelijke
gewrichtsbloedingen op die kunnen leiden tot specifieke veranderingen in het
synovium en kraakbeen, genaamd hemofilie arthropathie. Er is een onverklaarde
variatie in de gevoeligheid voor het optreden van gewrichtsschade. Zelfs met
een vergelijkbaar bloedingspatroon, verschilt de mate van radiologische
gewrichtsschade tussen patienten.
Het is aangetoond dat hemoglobine en zijn afbraakproducten heem en ijzer,
belangrijke factoren zijn die bijdragen aan het ontstaan van gewrichtsschade.
Een stoornis in het klaren van ijzer uit het gewricht kan een rol spelen in het
ontwikkelen van ernstigere gewrichtsschade. Verschillende mechanismen kunnen
hierbij betrokken zijn.
In deze studie focussen we op drie genetisch bepaalde mechanismen
(polymorfismen). 1) Een pilot studie in hemofiliepatienten suggereert een
associatie tussen dragerschap van een hemochromatose gen (HFE) mutatie en de
ernst van hemofilie arthropathie. 2) Een mogelijk beschermingsmechanisme tegen
heem-geinduceerde scahde is heem-oxygenase (HO)-1 dat heem afbreekt. De lengte
van een guanine-thymidine (GT)n-repeat in de promoter regio van het gen dat
codeert voor HO-1 (HMOX1) bepaalt de mate van HO-1 inductie. Een lange
(GT)n-repeat (n-repeat * 25) resulteert in minder HO-1 expressie. In
rheumatoide arthritis is dit geassocieerd met ernstigere gewrichtsschade. 3)
Een ander beschermingsmechanisme tegen gewrichtsschade is het eiwit
haptoglobine (Hp) dat hemoglobine wegvangt. Er zijn twee allelen van het Hp
gen, coderend voor drie verschillende fenotypen: Hp2-2 heeft de laagste
hemoglobine-bindings capaciteit in vergelijking met de andere twee fenotypen,
wat suggereert dat hemofilie patienten met dit fenotype gevoeliger zijn voor
bloed-geinduceerde gewrichtsschade.

Het doel van de studie is om te evalueren of deze drie genetische kenmerken de
gevoeligheid voor gewrichtsschade in hemofiliepatienten kunnen voorspellen.
Hiervoor gaan we de associatie bepalen tussen de mate van progressie van
gewrichtsschade en deze drie genetische karakteristieken: dragerschap van een
HFE mutatie, de lengte van de (GT)n-repeat in de HMOX1 promoter regio, en het
Hp genotype.

De studie is opgezet als een cross-sectionele studie om lichaamsmateriaal te
verzamelen en gebruik te maken van retrospectief verzamelde longitudinale
klinische data. Er zal geen interventie toegepast worden. Ernstige hemofilie
patienten bezoeken de Van Creveldkliniek regelmatig, 2 a 3 keer per jaar, en
matige hemofilie patienten minimaal 1 keer per jaar. Tijdens deze bezoeken
wordt er voor routine onderzoek bloed afgenomen. Gedurende zo'n bloedafname,
vragen we de patient om eenmalig 3x10ml extra bloed af te staan voor dit
onderzoek.

Er zijn geen risico's of directe voordelen aan dit onderzoek verbonden voor de
patient. Rontgenfoto's worden elke 5 jaar gemaakt door de Van Creveldkliniek om
gewrichtsschade te bepalen en het aantal bloedingen wordt routinematig door
patienten bijgehouden. Tijdens een regulier bezoek aan de Van Creveldkliniek
zal een verpleegkundige eenmalig 3x10ml bloed extra afnemen tijdens een routine
bloedafname.
De uiteindelijke uitkomst van de studie kan leiden tot een verandering in de
profylactische behandeling van patienten om bloedingen nog beter te voorkomen
in die patienten die het hoogste risico op schade hebben.