Receptor signalen en vergelijkende analyse van het genoom in Chronische Lymphatische Leukemie

Chronische lymfatische leukemie (CLL) heeft de hoogste prevalentie onder alle
hematologische maligniteiten en is met conventionele therapieën nog altijd niet
curatief behandelbaar. De oorzaak van CLL is onbekend, maar specifieke
kenmerken van de B-cel receptor (BCR) en terugkerende genetische afwijkingen
zijn mogelijke pathogenetische factoren met prognostische waarde. Er wordt
aangenomen dat deze eigenschappen in de ontwikkeling van CLL een belangrijke
rol spelen. De interactie van deze verschillende factoren in de ontwikkeling
van CLL is echter nog onvoldoende duidelijk.

Bij ongeveer 2-6% van gezonde volwassenen van de bevolking en bij 14-18% van de
broers en zussen van patiënten met CLL worden lymfocyten in het bloed gevonden
die kenmerken vertonen van CLL, zonder dat de ziekte CLL zich uit. Dit
verschijnsel staat bekend als monoklonale B-lymfocytose (MBL) en heeft niet
direct klinische betekenis voor de betrokken persoon. Echter, na verloop van
vele jaren ontstaat in ongeveer een derde van de mensen met MBL een
geleidelijke overgang naar een CLL.

Het doel van dit project is het biologische verschil tussen normale cellen,
niet-maligne MBL cellen, en maligne CLL cellen aan te tonen. Met behulp van de
onderzoeksresultaten verwachten wij een hiërarchisch model op te kunnen stellen
voor de stapsgewijze ontwikkeling van MBL naar CLL. De resultaten van de studie
zullen helpen nieuwe behandelingen voor CLL te ontwikkelen en mogelijk het
ontstaan van de ziekte te voorkomen.

Het onderzoeksplan is gebaseerd op een vergelijkende analyse van CLL en MBL,
die in broers of zussen zijn gevonden, om natuurlijk bestaande genetische
verschillen tussen MBL en CLL te minimaliseren. Voor deze analyse is reeds een
cohort van 17 MBL-CLL paren beschikbaar, dat tijdens het project nog verder zal
worden uitgebreid. Naast genetische afwijkingen, zal tevens de functie van de
BCR in CLL en MBL worden onderzocht. Wij hebben onlangs aangetoond dat de BCR
in CLL autonome signalen geeft, dus cellen stimuleert zonder dat crosslinking
van de BCR door antigen of antilichamen nodig is. Deze functionele analyse zal
in het kader van dit project nu ook worden uitgevoerd voor MBL, waarbij een
vergelijkbare functie van de MBL-BCR wordt verwacht. Verdere analyses zullen de
structurele kenmerken van BCR met antigen-onafhankelijke signalering aantonen.
Met behulp van de onderzoeksresultaten verwachten wij een hiërarchisch model op
te kunnen stellen voor de stapsgewijze ontwikkeling van MBL naar CLL om zo de
basis te leggen voor ontwikkeling van nieuwe op biologie gebaseerde therapieën
om gericht stappen in het maligne transformatie proces te blokkeren.

Eenmalige bloedafname van 45 ml. Een zeer geringe kans op schadelijke effecten
na de bloedafname.