Diagnostiek voor het verminderen van hart- en vaatziekten en verbeteren van levenskwaliteit bij patienten met diabetes mellitus type 2.

De incidentie van Type 2 diabetes mellitus (T2D) neemt steeds toe en het komt
steeds vaker voor bij jongeren, met daarbij toename van morbiditeit en
mortaliteit. Door de toenemende vergrijzing en obesitas in de populatie, zal
naar verwachting de incidentie van T2D in de komende jaren nog verder stijgen.
Geschat wordt dat 221 miljoen mensen wereldwijd en 1 miljoen mensen in
Nederland op dit moment T2D hebben. Het aantal patiënten in Nederland zal naar
verwachting met 71.000 per jaar toenemen. Deze patiënten hebben een verhoogd
risico op het ontwikkelen van Hart- en Vaatziekten (HVZ), wat behandeling en
preventie van HVZ bij deze patiënten een prioriteit maakt in de
gezondheidszorg. Zelfs als deze patiënten behandeld worden met een statine,
blijft de 10-jaars incidentie van HVZ hoog. Ondanks statine behandeling, zullen
ongeveer 70% van de T2D patiënten te maken krijgen met HVZ (risicoreductie is
21% (95% CI 11-30%)), ook de ernst van cardiovasculaire-events neemt niet af
als gevolg van statine behandeling. HVZ is nog steeds een belangrijke
doodsoorzaak in Nederland. Met toename van de incidentie van T2D, neemt ook het
aantal cardiovasculaire events toe, ondanks statine behandeling. De
conventionele schatting van het HVZ risico wordt bepaald in het klinisch
chemische laboratorium. Dit is o.a. gebaseerd op plasma waarden van: totaal
cholesterol, LDL- en HDL- cholesterol en triglyceriden. Studies in de US hebben
aangetoond dat deze methode leidt tot identificatie van 50% van de personen die
een verhoogd risico hebben op HVZ in de algemene populatie. Dit percentage kan
verhoogd worden naar 84% door toevoegen van analyse van alle atherogene
lipoproteïnen door middel van de Lipoproteïnen Profiel (LP) methode. Echter,
het is niet eerder onderzocht of betere identificatie van personen met verhoogd
risico ook leidt tot een daling van het aantal cardiovasculaire events. Het
doel van dit project is het verbeteren van de persoonsgerichte behandeling,
gebaseerd op uitslagen van de LP methode, en als gevolg hiervan het verlagen
van het aantal cardiovasculaire events in T2D patiënten, met daarbij een
verbetering van de levenskwaliteit en kosteneffectiviteit. Belangrijke
veranderingen in de plasma lipoproteïnen die karakteristiek zijn voor T2D
worden met de conventionele risicoanalyse gebaseerd op plasma cholesterol en
triglyceriden, en LDL-C en HDL-C gemist, maar is eenvoudig te detecteren met de
LP methode. Aanvullend op de klassieke risicofactoren, levert deze methode
informatie in één oogopslag over alle atherogene lipoproteïnen.
De LP methode levert meer informatie over de grootte, dichtheid, concentratie
en dichtheidsverdeling van de afzonderlijke lipoproteïnen. T2D patiënten hebben
een afwijkend, meer atherogeen lipoproteïnen profiel: bijvoorbeeld, tonen ze
een reductie van de grootte van LDL en HDL. Klein LDL en HDL met een hoge
dichtheids, hoge Lipoproteïne(a) plasma concentraties en triglyceriden-rijke
lipoproteïnen zijn onafhankelijke risicofactoren voor HVZ. Vooral klein-LDL met
grotere dichtheid lijkt bijzonder atherogeen. De LP methode geeft hierbij
informatie over een aantal additionele onafhankelijke risicofactoren voor HVZ.

Het nadeel van de conventionele cholesterol meting is dat de patiënten alleen
behandeld zullen worden op basis van de concentratie van de lipoproteïnen,
ongeacht de verdeling van de verschillende lipoproteïnen. Patiënten met een
meer atherogeen LP kunnen profiteren van een agressievere cholesterolverlagende
behandeling (hoge dosering statine of een combinatie van cholesterolverlagende
medicatie). Behandelingsopties kunnen in dat geval aangepast worden om het
risico van de individuele patiënten te verlagen (gebaseerd op de richtlijnen
voor cholesterolverlagende behandeling) en gaat verder dan de aanname van *one
size fits all*.
Deze dyslipidemieën (kleine lipoproteïnen met grotere dichtheid, hoger plasma
Lipoproteïne (a), en triglyceriden-rijke lipoproteïnen) worden nu gemist bij de
conventionele plasma lipiden bepaling, maar kunnen geïdentificeerd worden met
de LP methode. Deze methode geeft meer informatie in één oogopslag over alle
atherogene lipoproteïnen in het plasma van de patiënt, vooral over de grootte,
dichtheid, concentratie en heterogeniteit van de verschillende lipoproteïnen.
In deze studie, zal de conventionele methode (controle groep), die behandeld
wordt volgens de standaard klinisch chemische bepalingen (plasma cholesterol,
plasma triglyceride, LDL-C en HDL-C) worden vergeleken met de interventiegroep
(behandeling volgens de concentratie van de lipoproteïnen en een additionele
LP).

Deze studie betreft een multicenter, prospectieve gerandomiseerde onderzoek.
1500 T2D patienten zullen worden gerandomiseerd in 2 groepen:
- Controle groep: Behandeling volgens de resultaten van de conventionele
klinisch chemische lipiden bepaling,
- Interventie groep: Behandeling volgens de resultaten van de conventionele
lipiden bepalingen en een LP.

Het aantal cardiovasculaire events zal worden gemonitord in een
6-jaar-follow-up periode. De verschillen in verdeling van de patiënten tussen
de risicogroepen (zeer laag, laag, middel en hoog risico) in percentages na het
reclassificeren, na het toevoegen van de LP aan de diagnostiek, in
vergelijking met de conventionele methode alleen. Veranderingen in
levenskwaliteit zullen worden gevolgd via vragenlijsten, en de directe kosten
van behandeling en diagnostiek en non-medische kosten zullen worden
geëvalueerd. Door toevoeging van de LP aan de standard diagnostiek, verwachten
wij een verbeterde identificatie en classificatie van dyslipidemieën in T2D
patiënten. Daarom wordt er verwacht dat de LP methode zal leiden tot meer
geïndividualiseerde behandelings-strategieën en tot een additionele HVZ-risico
reductie, en een verbetering van de levenskwaliteit en kosteneffectiviteit. T2D
patiënten hebben een verhoogd risico op HVZ. Naast de veranderingen in de
klassieke risico factoren die bepaald worden met de conventionele methodes,
laten deze patiënten typische veranderingen zien. Deze veranderingen in de
atherogene lipoproteïnen zijn bijvoorbeeld de reductie van de grootte en
dichtheid van LDL en HDL, die worden gezien als onafhankelijke HVZ risico
factoren. Klein LDL met hogere dichtheid blijkt zeer atherogeen. Deze
dyslipidemie wordt gemist met de conventionele lipiden analyse, maar kan
geïdentificeerd worden met de LP methode. Het nadeel hiervan is dat patiënten
met een verhoogde waarde van klein LDL met hogere dichtheid niet
geïdentificeerd kunnen worden met de huidige diagnostiek en worden daarom niet
anders behandeld dan patiënten met een LDL van een gemiddelde grootte. Zulke
patiënten kunnen profiteren van agressievere therapie, zoals hogere doseringen
van statines of een combinatie met andere cholesterolverlagende middelen.

In het eerste gedeelte van deze studie, zullen wij nagaan of verbetering van de
diagnostiek en behandeling gebaseerd op de individuele LP zal leiden tot een
verlaging van de cardiovasculaire events in T2D patiënten in Nederland. Dat zal
gebeuren i.v.m. de persoonsgerichte behandeling gebaseerd op de conventionele
diagnostiek in klinische chemische laboratoria, zoals in de reguliere zorg. Wij
verwachten dat toevoeging van de LP methode aan de diagnostiek zal leiden tot
een extra risicoreductie van 15% (30 tot 35%). Het typische T2D LP is
grotendeels veroorzaakt door een verhoogde mobilisatie van de vetzuren uit de
vetweefsel, die negatief effect heeft op de perifere insuline activiteit en de
functie van de insuline producerende pancreas bètacellen. Dus agressieve
behandeling van de dyslipidemie kan ook leiden tot een voordelig effect op de
hyperglycemische conditie van de T2D patiënt.
Tegenwoordig wordt de LP methode toegepast bij bepaalde patiënten die de
cardiovasculaire genetica polikliniek bezoeken. Dit gebeurt wanneer deze
patiënten niet geclassificeerd kunnen worden met betrekking tot een bepaalde
lipiden afwijking bij gebruik van de conventionele methode alleen. Dit
bemoeilijkt de preventiemaatregelen en de therapiekeuzen voor deze patiënten en
voor het bepalen van de noodzaak van verder familie screening. Onze
preliminaire analyses van patiënten met een lipiden afwijking met een onbekende
oorzaak, laten zien dat de LP methode meer inzicht geeft in de oorzaak van de
dyslipidemie en helpt bij het opstellen van meer gepersonaliseerde
behandelingsstrategieën. Daarnaast is het een geschikte middel om de
behandelingseffect te vervolgen.
Implementatie van de *LP* methode voor een gedetailleerde analyse van de plasma
lipoproteïnen geeft meer inzicht in de factoren die bijdragen aan de HVZ risico
die nu gemist worden met de conventionele lipiden bepalingen. Dit zal leiden
tot een betere identificatie van de personen die een verhoogde risico hebben,
een betere risicoschatting, een meer gepersonaliseerde behandeling en een
verbeterde inzicht in de effect van behandeling.
Ondanks de toename van de kosten door diagnostiek, zal het gebruik van de LP
methode naar verwachting leiden tot reductie van de HVZ-morbiditeit gerateerde
kosten, ziekenhuisopnames en non-medische kosten (patiënt tijdkosten,
werkeloosheid) en uiteindelijk de totale kosten. Bovendien zal dit project
leiden tot wetenschappelijk onderbouwde richtlijnen *evidence based*, een meer
gepersonaliseerde behandeling (inclusief voorkomen van overbehandeling) en een
verbeterde kosteneffectiviteit in T2D patiënten en mogelijk tot een verbetering
van de levenskwaliteit.

Het doel van deze studie is het beantwoorden van de vraag: *Zal de toevoeging
van het lipoproteïnen profiel aan de conventionele diagnostiek voor
dyslipidemie van T2D patiënten, leiden tot een betere risicoclassificatie van
de ontwikkeling van HVZ?*. De verbeterde risicoclassificatie kan leiden tot een
verbeterde geïndividualiseerde behandeling van deze patiënten, en vervolgens
tot een verlaging van de HVZ gerelateerde events.

Onze data zullen laten zien of de verbeterde persoonsgerichte behandeling als
gevolg van de toevoeging van de LP methode aan de diagnostiek voor de analyse
van de atherogene lipoproteïnen, voor HVZ risicoclassificatie in T2D patiënten
zal leiden tot:

1. Een reductie van de HVZ-risico in T2D patienten;
a) Wij verwachten dat een bepaalde percentage van de T2D patiënten, op basis
van de resultaten van de LP, zal worden gereclassificeerd wat betreft de
risicoscore, leidend tot een verandering in verdeling over de 4 groepen (zeer
laag, laag, middel en hoog risico).
b) Deze verbeterde risico classificatie kan leiden tot betere
behandelingsstrategieën en tot
c) Reductie van het HVZ risico in deze patiënten.
2. Verbetering van gezondheids-gerelateerde levenskwaliteit;
3. Verbetering van de kosteneffectiviteit

De LP analyses zullen worden uitgevoerd en geoptimaliseerd in het laboratorium
Vasculaire Geneeskunde (Bd-279), en in geval van een positieve uitkomst van
deze studie zal de LP methode verder worden geoptimaliseerd en geïmplementeerd
in samenwerking met de afdeling Klinische Chemie.

In deze multicenter gerandomiseerde 'control trial', zullen 1500 T2D patiënten
worden geïncludeerd. Deze patiënten zullen worden gevraagd om mee te doen aan
deze 6 jaar follow-up interventie studie. De patiënten geven 3 buisjes bloed
(tijdens een reguliere bloedafname) aan het begin van de studie (2 stolbuizen a
9 ml en 1 kleine EDTA buis a 4 ml) en 2 buisjes bloed (Stolbuizen a 9 ml)
(tijdens een regulieren bloedafname) aan het einde van de studie (na 6 jaar
vanaf inclusie). Deze 1500 patiënten worden verdeeld in 2 groepen van 750. Voor
de controle groep van 750 patiënten zullen de standaard klinische chemische
lipiden bepalingen worden uitgevoerd. De interventie groep ondergaat een
combinatie van de standaard methode aangevuld met de LP methode.

De uitkomst van de LP analyse zal worden beoordeeld door een behandelingsteam
(Dr. Roeters van Lennep (internist gespecialiseerd in Lipidologie), Dr, H.W.O.
Roeters van Lennep (cardioloog), Drs. S. Bos (arts-onderzoeker) en Drs. R.
Yahya (arts-onderzoeker)). Dit team zal een behandelingsadvies geven aan de
behandelende specialist betreffende de behandeling van de individuele patiënt
in de interventiegroep, gebaseerd op de combinatie van de resultaten van de
conventionele lipiden bepaling en de LP methode. Deze behandelingsadviezen
zullen volgen uit de flowchart (versie 2). Het behandelingsteam zal
bijvoorbeeld kiezen voor: *low to moderate statin dose*. Dit advies wordt dan
gegeven aan de behandelend specialist. De specialist zal de specifieke
cholesterolverlagende medicijnen kiezen aan de hand van het *statin equivalent
dosages scheme* (zie onderzoeksprotocol § 3. Study Design), rekening houdend
met mogelijke intolerantie voor bepaalde medicijnen van de individuele patiënt.
Plasma van alle patiënten (controle + interventie groep) zal worden opgeslagen
tijdens hun eerste bezoek na inclusie, om retrospectieve LP analyse in de
controle groep mogelijk te maken.
De volgende keer dat de patiënt gezien wordt op de polikliniek voor de
reguliere controle van diabetes, zal de behandelend internist de uitslag
bespreken van de test (bij de controle groep gaat het om de klinisch chemische
bepaling, en bij de interventie groep gaat het om de klinisch chemische
bepaling en de LP).

Hierbij zullen de patiënten in beide groepen een persoonsgerichte behandeling
binnen de EAS richtlijnen krijgen:
- De controle groep zal het behandelingsadvies van de behandelend internist
krijgen op basis van de uitslagen van de klinisch chemische bepaling van
cholesterol.
- De interventie groep zal het behandelingsadvies krijgen van de behandelend
internist (die geadviseerd wordt door het behandelingsteam van deze studie)
(zie hierboven), op basis van de uitslagen van de klinisch chemische bepaling
van cholesterol in combinatie met de resultaten van de LP methode.

De patiënten worden vervolgd gedurende drie jaar. Tijdens de 3-jaar follow-up
zal gekeken worden naar de incidentie van HVZ als eindpunt van deze studie.

HVZ worden gedefinieerd als het ontstaan van een 'Major adverse cardiac event
(MACE)', inclusief niet-fatale myocard infarct, niet fatale beroerte of dood
door HVZ. Ook coronaire revascularisatie, ziekenhuisopname voor congestief
hartfalen en instabiele angina pectoris en perifere arteriele ziekte worden
meegenomen in het samengestelde eindpunt. Tenslotte is microalbuminurie
(albumine/kreatinine ratio 2.5-25 mg/mmol voor mannen en 3.5-35 mg/mmol voor
vrouwen, in een urine monster) onderdeel van het samengestelde eindpunt. De
albumine/creatinine ratio wordt standaard beoordeeld bij type 2 diabetes
patiënten tijdens de reguliere polikliniek controles. Wij zullen ook de
mortaliteit (door alle oorzaken) vaststellen, hierbij zullen we de
verschillende doodsoorzaken verdelen in percentages van de mortaliteit. De
doodsoorzaken worden verdeeld in verschillende groepen zoals HVZ en andere
oorzaken. Patiënten die een van de gespecificeerde events hebben ervaren zullen
worden meegenomen in het samengestelde eindpunt. Omdat de eindpunten variëren
in *gewicht* (bijvoorbeeld: death from cardiovascular causes vs urine
microalbumin-to-creatinine ratio), zullen de effecten op de afzonderlijke
specifieke eindpunten worden gepresenteerd naast het effect op de totale
*samengestelde uitkomst*. Dit zal gedaan worden in volgorde van *gewicht* ofwel
belang van het eindpunt / gerangschikt op volgorde van klinisch belang.
Daarnaast zal de patiënten gevraagd worden een vragenlijst in te vullen iedere
3 maanden (elke keer als de patiënt een afspraak heeft bij de diabetisch
verpleegkundige). Deze zijn nodig om meer inzicht te krijgen in de verbetering
van levenskwaliteit en kosteneffectiviteit.

Wij hebben een *events commissie* samengesteld om te controleren of de
gedocumenteerde events binnen de definitie van CVD van dit project vallen. Deze
commissie bestaat uit: Prof. Dr. J. Roos (Cardioloog, Erasmus MC) and Anho Liem
(Cardioloog, Sint Franciscus Gasthuis). De events worden door de
arts-onderzoeker gedocumenteerd in een aparte database (met uitleg over de
event, bijvoorbeeld voorwand myocard infarct). Deze database wordt na 6 jaar
follow-up nagekeken door de eventscommissie. De eventscommissie bekijkt of alle
events voldoen aan de definitie van CVD in deze studie.

Tijd schema:
Jaar 1: Start: augustus/september 2014; Organisatie van de studie (eerste 6
maanden). Recrutering en start behandeling van de eerste ~520 patiënten,
(intermin analyse na 4 maanden gericht op logistiek).
Jaar 2: Recrutering en start van de behandeling van ~1020 patiënten.
Jaar 4:Follow-up na 3 jaar, analyse van klinische eindpunten (power niet
voldoende)
Jaar 7: Follow-up na 6 jaar
Jaar 7 en 8: analyses van alle data, rapportage, schrijven van artikelen.
Indien de resultaten daartoe aanleiding geven zullen in dit jaar stappen worden
ondernomen om het protocol van de LP methode geïmplementeerd te krijgen.

De interventie groep zal de lipidenbepaling volgens de klinisch chemische bepaling krijgen en daarnaast de bepaling volgens de LP methode. De controle groep zal alleen de klinisch chemische bepaling van cholesterol krijgen (zoals in de praktijk). De LP wordt geanalyseerd na ultracentrifugatie op basis van dichtheidsgradiënt die leidt tot scheiding van de verschillende lipoproteïnen, deze worden verzameld in 45 fracties. Hierna worden cholesterol en de triglyceriden gemeten in deze fracties. De resultaten van de LP zullen worden weergegeven in 3 figuren: - Cholesterol profiel - Triglyceriden profiel - Cholesterol/Triglyceriden ratio profiel. Gebaseerd op de analyse van deze 3 profielen in combinatie met de klinisch chemische lipidenbepaling, geeft het behandelingsteam een individuele lipiden verlagende therapie voor de patiënt in de interventiegroep volgens de flowchart, binnen de EAS richtlijnen. EAS richtlijnen: - Primaire preventie wordt in de EAS richtlijnen gedefinieerd als alle T2D patiënten die niet onder Secundaire preventie vallen. - Secundaire preventie wordt in de EAS richtlijnen gedefinieerd als: T2D met 1 van het volgende: - HVZ- CKD (chronisch nier ziekte) - >40 jaar oud + >1 andere HVZ risico factor of markers van orgaanschade Statine doseringen met <40% LDL reductie worden beschouwd als laag/middelmatige doseringen. Statine doseringen met >40% LDL reductie worden beschouwd als hoge statine doseringen. Behandelingsstrategie van de controle groep (EAS richtlijnen), zie flowchart versie 2: - Primaire preventie: LDL-C > 2.5 mmol/L: behandel met statine (de hoogste (verdraagbare) dosis om de >target level> te bereiken: LDL-C < 2.5 mmol/L)* - Secondaire preventie: LDL-C > 1.8 mmol/L: behandel met statine (de hoogste (verdraagbare) dosis om de >target level> te bereiken: LDL-C < 1.8 mmol/L)* *Wanneer de >target level> niet bereikt wordt met de hoogst verdraagbare statine dosis, kan er een combinatie gebruikt worden van statine + cholesterol absorptie remmers/galzuur bindende harsen/nicotine zuur. - TG >2,3 mmol/L / HDL-C <0,88 mmol/L / Lp(a) > 0,5 g/L: kan worden behandeld met fibraat/nicotine zuur of een combinatie van fibraat/nicotine zuur met een statine.** **Wanner een statine-fibraat combinatie therapie wordt gebruikt, zal de eerste keus voor fibraat, fenofibraat zijn, (lagere incidentie van myopathie wanneer fenofibraat wordt gebruikt i.v.m. andere fibraten). Behandlingsstrategie van de interventie groep zal volgens het volgende protocol plaat vinden (binnen de EAS richtlijnen) zie ook flowchart versie 2: Primaire preventie LDL< 2.5 mmol/L+ small/large LDL ratio>1: Laag tot middelmatig dosis statine.* LDL>2.5 mmol/L + small/large LDL ratio<1: Laag tot middelmatig dosis statine.* LDL>2.5 mmol/L + small/large ratio>1: hoog dosis statine.* LDL>2.5 mmol/L + small/large ratio>2: een combinatie van de hoogste verdraagbare statine dosis + cholesterol absorptie remmers/galzuurbindende harsen/nicotine zuur kan gebruikt worden.* Secondaire preventie: LDL<1,8 mmol/l+ small/large LDL ratio>1: Laag tot middelmatig dosis statine* LDL>1,8 mmol/L + small/large LDL ratio<1: Laag tot middelmatig dosis statine* LDL>1,8 mmol/L + small/large ratio>1: hoog dosis statine.* LDL>1,8 mmol/L + small/large ratio>2: een combinatie van de hoogste verdraagbare statine dosis + cholesterol absorptie remmers/galzuurbindende harsen/nicotine zuur kan gebruikt worden.* *Wanneer de >target level> niet bereikt wordt met de hoogst verdraagbare statine dosis, kan er een combinatie gebruikt worden van statine + cholesterol absorptie remmers/galzuur bindende harsen/nicotine zuur. - TG >2,3 mmol/L / HDL-C <0,88 mmol/L / Lp(a) > 0,5 g/L: kan worden behandeld met fibraat/nicotine zuur of een combinatie van fibraat/nicotine zuur met een statine.** **Wanner een statine-fibraat combinatie therapie wordt gebruikt, zal de eerste keus fibraat, fenofibraat zijn, (lagere incidentie van myopathie wanneer fenofibraat wordt gebruikt i.v.m. andere fibraten). De uitkomst van de LP analyse zal worden samengaan met een advise van de behandelingsteam (zie onderzoeksprotocol § 3. Study design). In geval van een statine intolerantie (in de controle en de interventiegroep) de volgende cholesterolverlagende medicatie kan gebruikt worden: galzuur bindende harsen/nicotinezuur/ cholesterol absorptie remmers (met of zonder galzuur bindende harsen/nicotinezuur). Als de >target level> niet behaald wordt (in de controle en de interventie groep), kan de volgende cholesterolverlagende medicatie gebruikt worden: combinatie van statine met cholesterol aborsptie remmers/galzuur bindende harsen/nicotine zuur.

Het risico om HVZ te ontwikkelen bij T2D patiënten blijft hoog, zelfs met
cholesterolverlagende medicatie. Dit risico kan verlaagd worden als de
verbeterde risicoschatting op basis van de LP methode leidt tot een
effectievere persoonsgerichte therapie van T2D patiënten. Naast een verlaging
van het HVZ risico wordt een verhoging van de levenskwaliteit en
kosteneffectiviteit verwacht.