Een gerandomiseerd onderzoek met 3 weken pre-operatieve hormonale behandeling bij hormoonreceptor positieve borstkanker: Anastrozol , Fulvestrant of Tamoxifen Expositie -- Respons in moleculair profiel (AFTER).

Er is een predictief gen expressie profiel gevalideerd voor tamoxifen
resistentie in gemetastaseerd borstkanker (*TAMRO-profiel*). De waarde van dit
profiel in pre-operatieve of adjuvante setting is vooralsnog onduidelijk.
Daarnaast bestaat de hypothese dat het moleculaire profiel van een tumor
verandert na kortdurende blootstelling aan endocriene behandeling en deze
verandering voorspellend kan zijn voor endocriene resistentie.
In vitro PKA-gemedieerde fosforylering van Serine305 veroorzaakt
tamoxifen-resistentie. Wij hebben een correlatie gevonden tussen verhoogde
expressie van PKA in combinatie met fosforylering van Serine305 en slechte
prognose in gemetastaseerde ziekte.
Tevens single nucleotide polymorfismen (SNPs) in CYP450 en
tamoxifenmetaboliet-concentraties zijn gecorreleerd met uiteindelijke
overleving.

Wij zullen de voorspellende waarde van het *TAMRO-profiel* testen in de
pre-operatieve setting testen en tevens of verhoogde expressie van PKA,
Serine305 fosforylering en slechte prognose gevalideerd kan worden in een
prospectieve studie. Deze resultaten worden gecorreleerd met veranderingen in
proliferatie-index (verandering in Ki67-expressie en Cycline A) en apoptose
(TUNEL-assay). We verwachten dat dit ons in staat zal stellen een *endocrien-
resistentie-profiel* voor borstkanker te identificeren.
Aanvullend zullen we veranderingen in gen-expressie voor en na behandeling
vergelijken; bloedafnames doen voor onderzoek naar SNPs in CYP450; onderzoek
doen naar tamoxifenmetaboliet-concentraties in serum en tumormateriaal en
CYP2B6 expressie in de tumor; onderzoek doen naar veranderingen van de
oestrogeen-bindingsplaatsen op het DNA door therapie; onderzoek doen naar de
effecten van IGF-1R en concentraties van IGF*s in serum gedurende endocriene
blootstelling; onderzoek verrichten naar de effecten en veranderingen van
DC-SCRIPT (een recent beschreven nucleaire receptor). Verder zal er analyse van
het effect van de behandeling op het immuunsysteem (CD4+ en CD8+
T-cellen)plaatsvinden.

Een gerandomiseerde, open-label, multi-center studie, die drie verschillende
endocriene behandelingen zal vergelijken (anastrozol, Fulvestrant of Tamoxifen)
gedurende 3 (+/-1 week) weken voorafgaand aan de operatie van borstkanker
patiënten. Wij zullen veranderingen in proliferatie-index vergelijken tussen
pre- en post-behandeling tumorbiopten.

Endocriene behandeling gedurende 3 (+/- 1 week) weken voorafgaand aan de operatie .

Na het eerste informed consent zal een histologisch biopt worden afgenomen van
de primaire tumor. Dit biopt is een extra belasting voor de deelnemende
patient. De betrouwbaarheid van de schildwachtklierprocedure na pre-operatieve
endocriene behandeling is niet zeker. Echter een vals-negatieve uitslag na
volledige dosis cytotoxische chemotherapie is 10%. Dit percentage is
vergelijkbaar met de situatie zonder neo-adjuvante behandeling. Daar de
therapie en de duur minder intensief zijn in het voorgestelde protocol,
verwachten wij geen toegenomen risico*s.

Een ander mogelijk risico is degradatie van de oestrogeen-receptor na
fulvestrant. Om eventuele resistentie tegen adjuvant tamoxifen te voorkomen,
zal aan deze patiënten-groep een aromatase remmer worden voorgeschreven, indien
adjuvante behandeling geïndiceerd is.