Evaluatie van Sorafenib in combinatie met lokale micro-therapie geleid door Gd-EOB-DTPA versterkte MRI bij patienten met inoperabel lever tumor.

Primaire hepatocellulair carcinoom (HCC) is de vijfde meest voorkomende vorm
van kanker in de wereld, met meer dan 1,25 miljoen gevallen van HCC per jaar.
HCC is de voornaamste oorzaak van kanker-gerelateerde mortaliteit bij zowel
mannen als vrouwen in de wereld met een toenemende incidentie en een overwicht
in de ontwikkelingslanden. Slechts ongeveer 30% van de patiënten zijn vroeg
genoeg gediagnostiseerd om te profiteren van potentieel curatieve therapieën,
zoals chirurgische resectie, allogene levertransplantatie of percutane ablatie,
die 5-jaars overleving van 50-75% veroorloven .
De mediane overleving in afwezigheid van de behandeling is 3-6 maanden;
werkelijke overleving is 31% op een jaar, 8% op twee jaar, en <3% op drie jaar
in de VS (SEER1). De meeste patiënten worden gediagnosticeerd met intermediair
stadium van het HCC of het gevorderd stadium van de ziekte, waarvoor geen
algemeen aanvaarde standaard therapie bestaat behalve sorafenib. HCC leidt over
het algemeen tot de dood als gevolg van de lokale groei van de tumor, weefsel
vernietiging en de lever vernietiging, in plaats van op grote schaal
extrahepatische ziekte.
Zodra een diagnose is gesteld, varieert de prognose van de patiënt afhankelijk
van het stadium van de ziekte en behandeling. De belangrijkste prognostische
factoren zijn gerelateerd aan de status van de tumor (gedefinieerd door het
aantal en de grootte van tumoren, de aanwezigheid of afwezigheid van vasculaire
invasie, en de aanwezigheid of afwezigheid van extrahepatische spreiding),
leverfunctie (gedefinieerd door Child-Pugh klasse, serum bilirubine en albumine
niveau, en portale hypertensie), en de algemene gezondheidstoestand
(gedefinieerd door East-Cooperative Oncology Group [ECOG] indeling en de
aanwezigheid van symptomen). Etiologie is niet een onafhankelijke prognostische
factor.
Verschillende classificatiesystemen zijn beschikbaar voor HCC. De Kliniek
Barcelona leverkanker (BCLC) indeling is ontstaan tijdens de afgelopen jaren en
is gebruikt om een gevarieerde link te leggen tussen de ziekte stratificatie en
de aanbevolen behandelings strategie, en een standaard van zorg te definiëren
voor elke tumor stadium. Afhankelijk van het tumor stadium, zijn
verschillende behandeling opties beschikbaar: lokale chirurgische resectie,
orthotope levertransplantatie, percutane ethanol injectie (PEI), radiofrequente
ablatie (RFA), brachytherapie (BT), en transarterial chemoembolization (TACE).
Onlangs heeft de multikinase remmer sorafenib en Selectieve interne
radiotherapie (SIRT) aangetoond een veelbelovende behandeling te zijn voor het
gevorderde leverkanker.

Behandeling in het begin van HCC-strategie is gericht op de plaatselijke
verwijdering van de tumor en betekent een potentieel curatieve
behandelingsoptie (resectie, levertransplantatie, PEI, RFA, BT). Patiënten in
gevorderde fase van de HCC worden behandeld met palliatieve intentie (TACE,
sorafenib, SIRT). Het is het doel van deze studie om in een "real life setting"
de vooruitzichten van twee mogelijke behandelingen na te gaan : sorafenib als
adjuvante therapie na lokale resectie van de tumor voor patiënten met vroege
HCC, en SIRT als een optie voor patiënten met gevorderde HCC. De selectie van
een geschikte behandeling voor individuele patiënten is grotendeels afhankelijk
van het aantal en de grootte van leverlaesies. Diagnostische beeldvorming met
behulp van CT en MRI een belangrijke rol speelt in dit opzicht. In de afgelopen
jaren is het lever-specifieke MRI contrastmiddel Primovist in de handel
gebracht in grote delen van Europa voor de detectie en karakterisering van
leverlaesies. In een diagnostische deelonderzoek, Primovist-versterkte MRI zal
worden vergeleken met contrast-enhanced CT met betrekking tot de detectie van
lever laesies, passende toewijzing aan de juiste behandelde groep (lokale
ablatie of palliatieve), en het opsporen van de tumor recidief.

Gerandomiseerde, multi-center studie.
Patiënten met een diagnose van hepatocellulair carcinoom zullen worden
toegewezen aan een van de volgende studiegroepen:
* lokale ablatie therapie van leverlaesies door radiofrequentieablatie ,
gevolgd door sorafenib of een placebo (lokale ablatie groep), of
* radioembolization (SIRT) + sorafenib of sorafenib alleen (palliatieve
behandeling groep).

In elke studiegroep, zullen patiënten worden gerandomiseerd naar een van de 2
armen behandeling na een vooraf gedefinieerde randomisatie plan. Randomisatie
zal worden op een 1:1-verhouding in de lokale ablatie groep en op basis van 10
(sorafenib only): 11 (+ SIRT sorafenib) in de palliatieve behandeling groep.
Patiënten in de lokale ablatie groep zullen worden gevolgd per 2 maanden
interval voor progressie en de algehele overleving. Patiënten in de palliatieve
behandeling groep zullen worden gevolgd voor de algehele overleving. Follow-up
in elke studiegroep zal eindigen 24 maanden na opname van de laatste patiënt in
de respectievelijke studiegroep.
De toewijzing van de patiënten aan de lokale ablatie of palliatieve studiegroep
zal worden gebaseerd op de ablativus potentieel van RFA (lokale ablatie als * 4
tumoren, elke * 5 cm). Diagnostische beeldvorming zal worden gebruikt om dit
besluit te sturen. De toewijzing aan de lokale ablatie of palliatieve
behandeling groep zal worden gedaan door de lokale onderzoeker.
Als een sub-studie zullen alle patiënten een Primovist ®-versterkte MRI
ondergaan in aanvulling op contrast-enhanced CT voor toewijzing aan een van de
behandelgroepen. Het doel van het deelonderzoek is om de waarde te beoordelen
van Primovist ®-versterkte MRI om patiënten tcorrect te stratificeren voor een
lokale ablatie of een palliatieve behandeling strategie. Primovist ®-versterkte
MRI zal worden vergeleken met contrast-enhanced multislice CT met behulp van
een panel waarheid beoordeling als de referentie standaard. Daarnaast zal
Primovist-enhanced MRI en CT-contrast-enhanced worden verkregen tijdens de
follow-up van de patiënten in de lokale ablatie groep om zijn potentieel te
beoordelen voor de detectie van een recidief.

SIRT (palliatieve arm) Een SIRT behandeling bestaat uit een voorbehandeling , gevolgd door een of twee behandelingen. De voorbehandeling is bestaat uit de beoordeling van het hepatische arteriële vaatstelsel, het doel is om te zorgen voor een goede levering van de microsferen naar de tumor. Het bestaat uit een gedetailleerde lever-en viscerale angiografie, samen met de beoordeling van de lever-pulmonaire shunt fractie. Met de angiografie, het mesenterica superior, worden coeliakie en hepatische arteriële takken geëvalueerd en parasitaire levering aan tumornoduli via niet-lever-vaten uitgesloten. Evaluatie omvat een bepaling van de arteriële locatie, alsmede alle daaruit voortvloeiende noodzaak voor de spoel-embolisatie van de arteria gastroduodenale, rechter maag slagader en andere aangrenzende slagadersom onbedoelde toediening van microsferen te voorkomen in het maag-darmkanaal of alvleesklier. Daarnaast moet worden extrahepatische parasitaire aanbod worden geemboliseerd. De aanwezigheid van varianent van de hepatische arteriële anatomie kunnen het behandelingsplan wijzigen. De behandeling met SIR-Spheres ®-microbolletjes wordt uitgesloten bij stenose of een antegrade langzame stroom binnen de lever slagaders die resulteert in embolische occlusie van de vaten, en dus reflux in extrahepatische gebieden. Hepatopulmonary fistels secundair aan tumor-gerelateerde pathologische arterioveneuze trajecten, evenals de richting van de gastro-intestinale reflux regio, kunnen worden gedetecteerd in scintigrafie met de injectie van 148 MBq (4 mCi) van 99mTc-MAA als een SIR-Spheres ®-microbolletjes surrogaat in het arteriële lever gebied (scintigrafie dient te worden uitgevoerd na embolisatie van de vaten, indien van toepassing). De gebieden die van belang zijn, zijn die van de longen en de lever. Patiënten bij wie de shuntfractie potentiële blootstelling aan de long geeft van een geabsorbeerde stralingsdosis van meer dan 30 Gy moet worden uitgesloten van behandeling met SIR-Spheres ®- microbolletjes. Patiënten die na randomisatie SIRT ontvangen, maar die na de voorbehandeling niet in aanmerking komen voor SIRT zullen overgaan naar de arm sorafenib monotherapie binnen de palliatieve behandeling groep. SIRT zal worden toegediend in 1 of 2 behandelingen, afhankelijk van de betrokkenheid van de lever lobben. De studie procedure handleiding bevat verdere instructies over de dosering van SIR-gebied en de behandeling procedure. Sorafenib (curatieve en palliatieve arm) In de curatieve arm als adjuvante behandeling sorafenib 400 mg tweemaal daags vergeleken met placebo, In de palliatieve arm sorafenib 400 mg tweemaal daags. RFA (voor de curatieve arm) Een maximum van 2 percutane RFA sessies (maximaal 2 weken na elkaar) is toegestaan per patiënt met eenbehandeling van maximaal 2 leverlaesies per RFA sessie. Randomisatie voor sorafenib of placebo wordt uitgevoerd na voltooiing van de RFA. Percutane RFA wordt uitgevoerd volgens de instructies van de fabrikant en volgt zoveel mogelijk routine procedures van het deelnemende ziekenhuis. Applicateurs moeten worden geselecteerd op basis van de grootte, locatie en configuratie van de te behandelen laesi (s). RFA zal worden uitgevoerd onder lokale vedoving, narcose is toegestaan. Na lokale verdoving van het gebied van de punctie, wordt de applicator gepositioneerd in het centrum van het letsel met behulp van echografie-, CT-of MR-begeleiding. Het succes van ablatie zal direct worden gecontroleerd met behulp van echografie na RFA (bij voorkeur contrast-versterkte echografie), contrast-enhanced CT of MRI. Als om welke reden dan ook RFA onvolledig wordt geacht (tot 2 weken na de initiële ablatie), zal RFA een keer worden herhaald (in dit geval, zal het totale (maximale) aantal toegestane RFA sessies drie zijn). De studie procedure gids bevat verdere instructies voor RFA.

De verwachte bijwerkingsprofielen van Sorafenib, therapie met SIR Spheres en de
MRI-contrastvloeistof Primovist® staan vermeld in rubriek 8.7.2.4. Over het
algemeen wordt de voordeel/risico verhouding van het SORAMIC onderzoek
beschouwd als positief en acceptabel.

Lokale ablatiegroep. Deze studie omvat patiënten met HCC in een vroeg en
vergevorderd stadium. Patiënten met HCC in een vroeg stadium (tot 4
leverlaesies met elk een grootte van maximaal 5 cm) worden toegewezen aan de
lokale ablatiegroep. In deze behandelingsgroep krijgen patiënten lokale
ablatietherapie gevolgd door Sorafenib of placebo. Lokale ablatietherapie met
RFA vormt een geaccepteerde behandelingsoptie en wijkt niet af van de
gebruikelijke klinische zorg. De toevoeging van Sorafenib als een
ondersteunende behandeling na lokale ablatie (zoals gepland in deze studie bij
de helft van de patiënten die zijn toegewezen aan de lokale ablatiegroep) is
momenteel geen onderdeel van klinische zorg. Er wordt verwacht dat de
behandeling met Sorafenib bij deze patiënten gepaard gaat met bijwerkingen die
vergelijkbaar zijn met gepubliceerde gegevens (het optreden van
behandelingsgerelateerde bijwerkingen was 80% in de Sorafenib-tak in het SHARP
onderzoek, in vergelijking met 52% in de placebo-tak, zie [26]). In het SHARP
onderzoek was de ernst van bijwerkingen die vaker voorkwamen in de
Sorafenib-tak dan in de placebo-tak (bijv. diarree, gewichtsverlies en
hand-voetsyndroom), voornamelijk mild tot matig. De twee
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen van graad 3 die het meest relevant zijn,
waren diarree en hand-voetsyndroom (deze traden allebei bij 8% van de patiënten
in de Sorafenib-tak op). In totaal was het optreden van ernstige bijwerkingen
door enige oorzaak nagenoeg gelijk in de twee studietakken: 52% (153 patiënten)
in de Sorafenib-tak en 54% (164 patiënten) in de placebo-tak [27].

In geval van bijwerkingen kan de dosis Sorafenib in deze studie worden verlaagd
overeenkomstig het schema dat staat vermeld in rubriek 5.5.1. De verwachte mate
en intensiteit van bijwerkingen wordt beschouwd als acceptabel, omdat wordt
verwacht dat Sorafenib een anti-tumor werkzaamheid zal vertonen en de
tijd-tot-recidive na lokale ablatietherapie zal verlengen. Er wordt verwacht
dat de opzet van het SORAMIC onderzoek relevante gegevens zal verschaffen met
betrekking tot de werkzaamheid van de behandeling met Sorafenib in de
ondersteunende situatie. Patiënten van de lokale ablatiegroep die Sorafenib
krijgen, kunnen een persoonlijk voordeel ondervinden van deelname aan dit
onderzoek. Gezien het potentieel heilzame ondersteunende effect van Sorafenib
en het mogelijk persoonlijke voordeel voor deelnemende patiënten, wordt de
voordeel/risico verhouding van de lokale ablatiegroep beschouwd als acceptabel
en positief.

Palliatieve studiegroep. Patiënten met vergevorderd HCC die niet in aanmerking
komen voor de lokale ablatiegroep, worden toegewezen aan de palliatieve
behandelingsgroep. Alle patiënten in deze groep krijgen Sorafenib. Sorafenib is
goedgekeurd voor de behandeling van hepatocellulaire kanker en is de
verzorgingsnorm bij vergevorderd HCC (zie ook [28]). De toediening van
Sorafenib in de palliatieve groep van deze studie wijkt dus niet af van de
gebruikelijke klinische zorg.
Therapie met SIR Spheres wordt momenteel niet routinematig uitgevoerd bij
patiënten met vergevorderd HCC. De helft van de patiënten in de palliatieve
studiegroep wordt gerandomiseerd toegewezen aan de therapie met SIR Spheres,
voordat wordt gestart met de behandeling met Sorafenib. Deze patiënten kunnen
bijwerkingen ondervinden van de toediening van SIR Spheres en van de
gecombineerde effecten van SIR Spheres en Sorafenib.

De huidige kennis over de frequentie en ernst van de bijwerkingen na
behandeling met SIR Spheres staan vermeld in rubriek 8.7.2.4. In deze studie
wordt de behandeling met SIR Spheres aangepast aan de totale tumorbelasting van
de lever om de kans op bijwerkingen te verminderen (zie tabel 5 in rubriek
5.5.3). Behandeling van de hele lever in één sessie zal niet worden toegestaan,
er zijn twee aparte behandelingssessies voor de kwabben nodig voor het geval de
hele lever moet worden behandeld. Er wordt verwacht dat deze zorgvuldige
opeenvolgende aanpak van de therapie met SIR Spheres voor patiënten waarbij de
hele lever moet worden behandeld, de frequentie van bijwerkingen aanzienlijk
zal verminderen. Bovendien zal de DSMB (Data Safety Monitoring Board -
toezichtscommissie informatie en veiligheid) het verloop bij de eerste
patiënten die SIRT krijgen in de palliatieve behandelingsgroep, zorgvuldig
beoordelen. Ter bescherming van de patiënten die deelnemen aan deze studie, kan
de DSMB veranderingen aanraden voor het begin van de behandeling met Sorafenib
(bijv. start van behandeling met Sorafenib langer dan 3 dagen na de laatste
SIRT sessie), of kan zelfs aanraden om deze studietak te stoppen vanwege
bijwerkingen (zie rubriek 8.9, *stopregel*).
Er wordt verwacht dat patiënten die SIRT krijgen in de palliatieve
behandelingsgroep, een persoonlijk voordeel ondervinden en een langere totale
overleving hebben dan patiënten in de tak met alleen Sorafenib. Gezien het
verwachte overlevingsvoordeel en de maatregelen die zijn gepland om de kans op
ernstige bijwerkingen te verminderen (incl. installatie van een DSMB), wordt de
voordeel/risico verhouding van de palliatieve studiegroep beschouwd als
acceptabel en positief.

Diagnostische substudie. Bij alle patiënten worden met contrastvloeistof
aangekleurde CT-scans en met Primovist aangekleurde MRI-scans gemaakt, voordat
zij worden toegewezen aan de lokale ablatie- of palliatieve studiegroep. Bij
patiënten van de lokale ablatiegroep worden tijdens controlebezoeken om de 2
maanden met contrastvloeistof aangekleurde CT-scans en met Primovist
aangekleurde MRI-scans gemaakt totdat een recidive wordt vastgesteld. Met
contrastvloeistof aangekleurde CT-scans voor behandelingsselectie en controle
bij HCC wordt beschouwd als de verzorgingsnorm. Met Primovist aangekleurde
MRI-scans vormen een aanvullende diagnostische procedure in het kader van dit
klinisch onderzoek. Er zijn zeer weinig risico's bekend in samenhang met
MRI-scans. De wisselende radiofrequenties en magnetische velden kunnen
theoretisch hitte produceren, maar het is niet bekend dat dit gepaard gaat met
relevante bijwerkingen. Het risico van de injectie van MRI-contrastvloeistoffen
wordt laag geacht. Patiënten met een verhoogd risico op bijwerkingen in
samenhang met Primovist mogen niet worden opgenomen in deze studie (bijv.
patiënten met een geschiedenis van allergische reacties, patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis).

Patiënten die deelnemen aan dit onderzoek, kunnen persoonlijk voordeel
ondervinden van MRI-scans die met Primovist zijn aangekleurd (nauwkeurigere
beoordeling van de ziekte, eerdere detectie van terugkerende tumor). Gezien het
mogelijk persoonlijke voordeel en de kleine kans op ernstige bijwerkingen,
wordt de voordeel/risico verhouding van de diagnostische substudie beschouwd
als acceptabel en positief.