Multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III onderzoek met parallel groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van subcutane apomorfine infusie bij Parkinsonpatiënten met motor complicaties, die niet goed gereguleerd zijn met medicatie.

De ziekte van Parkinson (ZvP) is een van de meest voorkomende
neurodegeneratieve ziekten. 100-200/100.000 mensen hebben de ZvP in Duitsland.
De prevalentie neemt toe met de leeftijd; bij de duitse bevolking >65 jaren,
neemt de prevalentie toe tot 1.800/100.000 (Eggert et al., 2012). In Europa
wordt de prevalentie geschat tussen de 108 en 257/100.000 (von Campenhausen et
al., 2005). De ZvP is ongeveer gelijk verdeeld tussen mannen en vrouwen.

Patiënten met de ZvP hebben klachten van rigiditeit, rusttremor,
houdingsinstabiliteit en bradykinesie of akinesie. Een gebogen houding en
*freezing* (motor blokkades) behoren ook tot de klassieke eigenschappen van de
ZvP (Jankovic, 2008). Hoofdzakelijk zijn de symptomen van de ZvP het resultaat
van het verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, dat leidt tot
deficiëntie van het striatale dopamine (Dauer & Przedborski, 2003). De
neurotransmitter dopamine moduleert de post-synaptische signalen in het
striatum, dat invloed heeft op het motorische gedrag.

Orale toediening van de dopamineprecursor levodopa
(L3,4-dihydroxyphenylalanine, L-dopa) vermindert de klassieke motor symptomen.
L-dopa wordt omgezet in dopamine in de presynaptische dopaminerge
zenuwuiteinden (Ribaric, 2012). Behandeling met L-dopa herstelt de terminale
dopaminenivo in het striatum. Het anti-Parkinsoneffect wordt bepaald door
stimulatie van postsynaptische D2 receptoren (Ribaric, 2012). Na eerst een
significant verbetering van de symptomen, neemt als gevolg van verdere
progressie van de ZvP de klinische respons op L-dopa progressief af. Deze motor
fluctuaties worden ook wel ON/OFF fluctuaties genoemd. De progressieve
degeneratie van dopaminerge transmissie zorgt voor een verminderde capaciteit
van het opnemen van exogeen toegediende L-dopa en de omzetting in dopamine voor
opslag en afgifte (Chase et al., 1993; Varanese et al., 2011). De onregelmatige
gastro-intestinale absorptie kan leiden tot het klinische probleem van
onvoorspelbare motorische respons of het mislukken van het vinden van een
individuele dosis L-dopa om tot een "ON" fase te komen. Complexe
postsynaptische veranderingen in de striatale expressie van neuropeptiden en in
het vuurpatroon worden beschouwd als oorzaak voor dyskinesiën, of onvrijwillige
bewegingen, welke vaak voorkomen bij patiënten met gevorderde ZvP (Obeso et
al., 2000).

Ongeveer 50% van de patiënten ontwikkelt na 5 jaar motor fluctuaties en
dyskinesiën, en in 10 jaar ongeveer 80% van de patiënten na behandeling met
L-dopa (Chase et al., 1993; Schrag & Quinn, 2000). Gevorderde en eindstadium
Parkinsonpatiënten zijn gevoeliger voor kleine veranderingen in het plasma
L-dopanivo (Lang & Lozano, 1998; Varanese et al., 2011). De transitie van goed
motorisch ("ON" fase) naar slecht motorisch ("OFF" fase) functioneren vindt
plaats wanneer het L-dopa nivo in het brein afneemt tot onder het benodigde
nivo om de striatale dopamine receptoren adequaat te stimuleren (Dewey et al.,
2001). De afname in de L-dopa dosis gaat vaak gepaard met verbetering van
dyskinesiën, maar de duur en ernst van "OFF" periode neemt toe (Deleu et al.,
2004).

Dopamine agonist apomorfine heeft bewezen een goed effect te hebben op ON-OFF
fenomeen. Apomorfine stimuleert direct de striatale presynaptisch en
postsynaptische dopamine D1 en D2 receptoren (Ribaric, 2012). In tegenstelling
tot L-dopa wordt apomorfine niet gebonden en omgezet in de presynaptische
zenuwuiteinden. Het effect op motor symptomen is daardoor niet afhankelijk van
de aanwezigheid van functionele presynaptische zenuwuiteinden (Ribaric, 2012).

Twee principiële benaderingen worden toegepast in de behandeling van patiënten
met flucturende ZvP: intermitterende subcutane *rescue* injecties van
apomorfine en continue dagelijkse subcutane apomorfine infusies (Poewe &
Wenning, 2000). Intermitterende subcutane injecties hebben een vergelijkbaar
effect in vergelijking met L-dopa en de effectiviteit van apomorfine injecties
is aangetoond in placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken, zowel na
een enkele dosis als op een lange termijn (4 weken) onderzoek. Deze studie
toonde aan dat 95% van de OFF periodes beëindigd kunnen worden met apomorfine
vergeleken met 23% met een placebo (Dewey et al., 2001).

In verschillende onderzoeken met een follow-up tot 5 jaar is aangetoond dat
continue subcutane apomorfine infusies een zeer effectieve behandeling in
patiënten met motor fluctuaties. Echter, level 1 evidence in de vorm van een
gerandomiseerd onderzoek ontbreekt (Fox et al., 2011).

In de praktijk blijkt dat patiënten met ernstige motor fluctuaties die slecht
gereguleerd worden door conventionele therapie, continue apomorfine infusie een
effectieve en goed getolereerde optie is. Het is eenvoudig uit te voeren en
relatief eenvoudig te controleren (Garcia Ruiz et al., 2008).

Het primaire doel van de trial is om de doelgerichtheid van subcutane
apomorfine infusie te vergelijken met een placebo bij patiënten met de ZvP met
motor fluctuaties die niet goed gereguleerd zijn met medicijnen. Het secundaire
doel is om de veiligheid en tolerantie van subcutane apomorfine infusie te
onderzoeken.

Dit klinische onderzoek betreft een gerandomiseerd, multicenter,
multinationaal, dubbelblind en placebo gecontroleerd fase III onderzoek met
parallel groepen bestaande uit ongeveer 102 patiënten. Dit onderzoek bestaat
uit een dubbelblinde behandelingfase gevolgd door een open lange termijn
open-label fase.

De patiënten worden twee keer gescreend om te bepalen op zij geschikt zijn om
deel te nemen aan dit onderzoek en om te bepalen of zij een dagboek kunnen
bijhouden. Daarna zullen zij voor een baseline worden opgenomen in het
ziekenhuis gedurende 5 tot 10 dagen. Gedurende de 3 maanden behandelperiode
staan 8 wekelijkse controle afspraken gepland. Na de behandelperiode zal
gestopt worden met de behandeling met het geblindeerde medicijn. Dan wordt de
patiënten aangeboden deel te nemen aan een open lange termijn open-label fase,
waarin apomorfine bij een volgend bezoek wordt getitreerd volgens de lokale
standaard. De open-label fase duurt maximaal 12 maanden, inclusief 4 controle
afspraken na 12, 24, 36 en 52 weken, en 4 telefonische controle afspraken na 6,
18, 30 en 44 weken.
De patiënten moeten aangemoedigd worden om de 12 weken behandelperiode te
volbrengen. Patiënten die stoppen met de blinde behandeling vanwege het
uitblijven van positief effect voordat de 12 weken zijn afgelopen, wordt de
mogelijkheid geboden om mee te doen aan de open-label fase.
Het onderzoek wordt uitgevoerd in ziekenhuizen die gespecialiseerd zijn in de
behandeling van de ZvP.

Voorbehandeling voor en tijdens ziekenhuisopname Anti-emetische premedicatie wordt voorgeschreven volgens de lokale standaard. Aangeraden wordt om als premedicatie domperidon 10mg tid 3 dagen voor het begin met de infusie. ECG>s zullen worden herhaald bij baseline en voor ontslag uit het ziekenhuis. Als deze ECG>s een QTc > 430ms voor mannen en >450ms voor vrouwen laat zien, kan de domperidon stapsgewijs worden verlaagd naar 10mg bid of totaal worden gestopt naar het oordeel van de onderzoeker. Het ECG zal worden herhaald in week 2. Het is aan te bevelen om een ECG te verrichten voor en na elke dosisverhoging naar het oordeel van de onderzoeker. Wanneer de QTc >450ms bedraagd moet het ECG beoordeeld worden door een cardioloog en de beslissing om de domperidon behandeling (QTc >430ms voor mannen en >450ms voor vrouwen) voort te zetten of te beëindigen moet in overleg met de cardioloog geschieden. Onderzoeksmedicatie en aanpassingen in orale/transdermale antiparkinson medicatie. De dosering wordt bepaald tijdens de ziekenhuisopname en gedurende de eerste 4 weken van de behandeling, met doses van 3mg/uur tot 8mg/uur, afhankelijk van de individuele tolerantie en doelgerichtheid. De doelstelling is om bij iedere patiënt tot een optimale dosering te geraken of een maximum dosering van 8mg/uur. Patiënten zullen op de basline afspraak worden opgenomen in het ziekenhuis. Op die dag zullen de patiënten hun gebruikelijke medicatie gebruiken. De dag daarna zullen de patiënten hun gebruikelijke medicatie gebruiken en zal de pomp worden gestart. Elke patiënt krijgt een startdosering apomorfine of placebo als subcutane infusie met een snelheid van 1mg/uur geduredne de eerste dag van de infusie. Wanneer geen bijwerkingen optreden zal de dosering worden verhoogd op de volgende manier: - Tijdens de ziekenhuisopname zal de dosering dagelijks worden verhoogd met 0.5-1.0mg/uur tot een maximale dosering van 8mg/uur of de hoogst getolereerde dosering is bereikt. - Tijdens de wekelijke controleafspraak tot en met week 4, zal de dosering tijdens iedere controleafspraak worden verhoogd met 0.5-1.0mg/uur tot een maximale dosering van 8mg/uur of tot de hoogst getolereerde dosering is bereikt. Een geleidelijke reductie van comedicatie wordt gebaseerd op het voorkomen van mogelijke bijwerkingen. Tijdens de titratiefase (zijnde in de eerste 4 weken) antiparkinson comedicatie kan worden verminderd indien nieuw optredende of verslechtering van dopaminerge bijwerkingen - in het bijzonder dyskinesiën, misselijkheid, orthostatische hypotensie of slaperigheid. Daarvoor, als dopaminerge bijwerkingen voorkomen, moet comedicatie als eerste worden verminderd en moet de dosering van het onderzoeksmedicijn gelijkblijven. Wanneer de bijwerkingen zijn verdwenen moet dosering van onderzoeksmedicijn opgehoogd worden. De onderzoeker zal de comedicatie op een hierarchische manier aanpassen, als eerste gericht op het reduceren en stoppen van alle orale/transdermale dopamine agonisten.

Risico*s en bijwerkingen van apomorfine toediening

Apomorfine hydrochoride moet met enige terughoudendheid worden gegeven aan
patiËnten met renale, pulmonale of cardiovasculaire ziekten en personen die
snel misselijk zijn en moeten braken.
Extra terughoudendheid is aanbevolen tijdens de start van de therapie bij
ouderen en/of verzwakte patiënten.
Omdat apomorfine hypotensie kan veroorzaken, zelfs wanneer zij voorbehandeld
zijn met domperidon, voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten met
pre-existent hartziekte of bij patiënten die vasoactieve medicatie gebruiken,
zoals antihypertensiva en zeker bij patiënten met pre-existent
houdingsgerelateerde hypotensie (Lichter MT GmbH, 2012).
Omdat apomorfine, zeker in hoge dosering, de QT tijd kan verlengen,
voorzichtigheid moet worden betracht bij het behandelen van patiënten die
risico lopen op torsades de pointes arrhythmia (Licher MT GmbH, 2012).
Apomorfine kan gepaard gaan met lokale subcutane effecten. De meeste patiënten
krijgen terplekke van de injectieplaats een reactie, met name bij continu
gebruik. Dit kan zijn subcutane noduli, induratie, erytheem, gevoeligheid en
panniculitis. Verschillende andere lokale reacties (zoals irritatie, jeuk,
kneuzing en pijn) kunnen ook voorkomen.
Dit kan soms worden tegengegaan door rotatie van de injectieplaatsen of
mogelijk door het gebruiik van ultrasound (indien mogelijk) bij de plaasten met
noduli en induratie.
Haemolytische anemie en thrombocytopenie is beschreven bij patiënten die
behandeld werden met apomorfine. Hematologie laboratorium testen moeten op
regulaire basis worden verricht. Voorzichtigheid is geadviseerd wanneer
apomorfine wordt gecombineerd met andere medicatie, vooral die met een nauwe
therapeutische marge.
Neuropsychiatrische problemen komen voor bij veel patiënten met gevorderde ZvP.
Er zijn aanwijzingen dat sommige neuropsychiatrische patiënten door apomorfine
kunnen verslechteren. Extra voorzichtigheid moet worden betracht wanneer deze
patiënten apomorfine gebruiken.
Apomorfine kan gepaard gaan met somnolentie, en andere dopamine agonisten
kunnen gepaard gaan met plotselingen slaapaanvallen, met name bij patiënten met
de ZvP. Pathologisch gokken, hypersexualiteit en impulsief eten of kopen is
beschreven bij patiënten met de ZvP die worden behandeld met dopamine
agonisten, inclusief apomorfine.
Apomorfine (APO-go PFS) 5mg/ml oplossing voor infusie in een vooraf gevulde
injectiespuit bevat sodium metabisulfiet dat soms een ernstige allergische
reactie en bronchospasmen kan veroorzaken.

Voorzorgsmaatregelen en preventieve maatregelen

De abdominale huid moet bij elke afspraak worden gecontroleerd. Iedere
huidafwijking moet worden gedocumenteerd (geteld en beschreven).
Induratie:
- Aantal
- Grootte
- Tekenen van inflammatie in
o Zo ja, in hoeveel
o Graad van inflammatie: mild, gemiddeld of ernstig
Ulceraties
Necrose
Abces

Voor het starten met de infusie en bij iedere afspraak worden de patiënten
herinnerd aan de volgende maatregelen:
- Strikte hygiëne
- Massage na verwijderen van de naald
- Rotatie van de injectieplaats, waarbij gebruik word gemaakt van het gehele
abdomen (als dit comfortabel is voor de patiënt)
- Laat te naald niet in voor >18 uren

Wanneer de vorming van noduli verdacht is de absorptie van het
onderzoeksmedicijn te beïnvloeden, moeten patiënten
opnieuw geleerd worden om geschikte injectieplaatsen te vinden. Wanneer
noodzakelijk en afhankelijk van de lokale
beschikbaarheid, zij de volgende methoden geoorloofd:
- Ultrasound
- Siliconen-patches
- Massage materialen waarondere cremes, zoals wordt aangebevolen door de
nationale verstrekker van apomorfine of
door nationale behandelrichtlijnen.

Bloedonderzoek wordt verricht bij de screening, baseline en bij week 4, 8 12
tijdens de dubbel-blinde fase en tijdens de open-label fase in week 12, 24, 36
en 52. Dit is inclusief volledig bloedbeeld telling met differentieel bloed
telling, haptoglobine, bilirubine en LDH.
In het geval het hemoglobinegehalte daalt met >=1.5g/dl vergeleken met de vorige
test, dan moet een hemolytische anemie worden uitgesloten. De urgentie van
interventie hangt samen met de mate van de verandering en of er andere
laboratorium veranderingen ook suggestief voor een hemolytische anemie en moet
worden beoordeeld worden door een onderzoeker die belast is met het beoordelen
van bloedresultaten.
De patiënt moet gevraagd worden voor een ongeplande veiligheidsafspraak en moet
het volgende moet beoordeeld worden:
- Klinische beoordeling van symptomen en tekenen van anemie
- Volledig bloedbeeld telling met differentieel bloedtelling
- Coombs test
- Haptoglobine
- Bilirubine
- LDH
Indien een bevinding suggestief is voor een hemolytische anemie dan moet een
internist/hematologist worden geconsulteerd. Als een hemolytische anemie is
bevestigd moet apomorfine worden gestopt en de patiënt moet behandeld worden
door de geconsulteerde internist/hematologist. De patiënt moet stoppen met het
onderzoek.

Verwachte voordelen
Voor de patiënten ligt het voordeel in de mogelijkheid van een positief
therapeutisch effect, en met participatie in het onderzoek leveren de patiënten
een bijdrage aan de wetenschappelijke begrip van de eigenschappen en impact van
apomorfine.