Om de MTD en / of aanbevolen fase II dosis vast te stellen van de gelijktijdige toediening van LDE225 en INC424 bij patiënten met MF, die nog niet eerder behandeling met een JAK remmer hebben ontvangen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Hematopoëtische neoplasmata (excl. leukemieën en lymfomen)
Synoniemen aandoening
Aandoening
Myelofibrosis
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Dose Limiting Toxicities (DLTs) zoals deze optreden tijdens de eerste 6 weken
van de gelijktijdige behandeling met INC424 en LDE225.
Secundaire uitkomstmaten
- (S)AEs, afwijkingen in lichamelijke onderzoeken, vitale functies en
laboratoriumtestwaarden, inclusief ECG-gegevens
- LDE225 en INC424 PK parameters
Achtergrond van het onderzoek
De vier klassieke myeloproliferatieve gezwellen (MPNs) omvatten chronische
myeloïde leukemie (CML), polycythemia vera (PV), essentiële trombocytemie (ET)
en primaire myelofibrose (PMF). Myelofibrose (MF) kan presenteren als een de
novo stoornis (PMF) of evolueren vanuit PV of ET (post-PV MF of post-ET MF).
Ongeacht de primaire of secundaire aard, wordt de aandoening gekenmerkt door
een klonale stamcelproliferatie geassocieerd met productie van verhoogde serum
niveaus van meerdere inflammatoire en proangiogenic cytokinen, een
karakteristiek beenmerg stromaal patroon dat verschillende graden van collageen
fibrose, osteosclerose en angiogenese omvat. Klinisch wordt myelofibrose
gekenmerkt door progressieve bloedarmoede, leukopenie of leukocytose,
trombocytopenie of thrombocythemia en extramedullaire hematopoiese in meerdere
organen meest opvallend de milt en lever. Patiënten kunnen last hebben van
ernstige constitutionele symptomen, gevolgen van massieve splenomegalie (pijn,
beperkingen van beweging, vroege verzadiging en kortademigheid, lever
obstructie, en milt infarct), een hypermetabolisme met cachexie, progressief
hematopoietische falen, progressie naar leukemie, en vroegtijdige dood .
JAK2 inhibtie behandeling met bijvoorbeeld INC424 heeft aangetoond klinische en
constitutionele symptomen te kunnen verbeteren.
Hedgehog (Hh) pathway activatie is aangetoond in CD34 + cellen van patiënten
met chronische myeloproliferatieve aandoeningen, in vergelijking met gezonde
controles (gemeten door Gli1 en PTCH1 expressie). Daarnaast blijkt uit
voorlopige gegevens dat de Hh route is verzwakt, maar niet geëlimineerd, door
JAK2 remmer behandeling in de MPLW515L myelofibrosis muismodel.
Derhalve wordt gedacht dat combinatiebehandeling met remmers van JAK2 en Hh
signalering meer klinisch voordeel kan bieden dan monotherapie meteen
JAK2-remmer, zoals INC424 .
Doel van het onderzoek
Om de MTD en / of aanbevolen fase II dosis vast te stellen van de gelijktijdige
toediening van LDE225 en INC424 bij patiënten met MF, die nog niet eerder
behandeling met een JAK remmer hebben ontvangen.
Onderzoeksopzet
Open label dose finding studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met LDE225 en INC424.
Inschatting van belasting en risico
Toxiciteit van LDE225 en INC424. Frequente bezoeken en bloedafname. Een
overzicht van alle procedures tijdens het bezoek is opgenomen in bijlage B van
de patiënt informatie. Het is niet zeker dat de deelname aan het onderzoek
direct voordeel biedt, maar de gegevens kunnen nuttig zijn voor toekomstige
patiënten. De belasting voor de patiënten is zoals verwacht voor een fase Ib
studie.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Gediagnosticeerd met PMF volgens 2008 WHO criteria, post-PV MF of post-ET MF volgens de IWG-MRT criteria.
- Niet geschikt of niet bereid om stamcel transplantatie te ondergaan.
- Trombocyten * 75 10^9/l, zonder transfusies.
- ECOG performance status * 2.
- Palpeerbare splenomegalie, gedefinieerd als * 5 cm beneden de linker ribbenboog.
- Intermediate risk level 1 (1 prognostische factor anders dan leeftijd), Intermediate risk level 2, of high risk.
- Actieve symptomen van MF.;Paragraaf 5.2 van het protocol biedt een gedetailleerd overzicht van alle inclusiecriteria.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Eerdere behandeling met JAK of Smoothened remmers
- Patiënt gebruikt momenteel medicatie die interfereert met bloedstollen (inclusief warfarine) of trombocyten functie. Laag gedoseerde aspirine (tot 150 mg) en laag-moleculair gewicht heparinen (LMWH) zijn toegestaan.
- Beperking van GI-functie of een GI aandoening die de absorptie van INC424 of LDE225 significant kan beïnvloeden.
- Bestraling van de milt in de laatste 12 maanden voorafgaand aan Screening.
- Zwangerschap of borstvoeding geven.
- Vruchtbare vrouwen die geen hoog effectieve methoden van contraceptie gebruiken.
- Seksueel actieve mannen die condoomgebruik weigeren.
- Patiënten met neuromusculaire afwijkingen of die medicatie gebruiken waarvan erkend is dat het rhabdomyolyse kan veroorzaken.;Paragraaf 5.3 van het protocol biedt een gedetailleerd overzicht van alle inclusiecriteria.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-004023-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01787552 |
| CCMO | NL44954.029.13 |