Een gerandomiseerd, dubbelblind, fase 3-werkzaamheidsonderzoek naar PROSTVAC-V/F met of zonder GM-CF bij mannen met asymptomatische of minimaal symptomatische gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker

PROSTVAC* (PROSTVAC-V en PROSTVAC-F; PROSTVAC-V/F, PROSTVAC) is een nieuwe
kandidaat voor immunotherapie bij de behandeling van prostaatkanker. Het is een
op een virusvector gebaseerd product dat over een periode van vijf maanden in
zeven subcutane vaccinaties wordt toegediend. In een gerandomiseerd
gecontroleerd fase 2-onderzoek is behandeling met PROSTVAC geassocieerd met een
langere overlevingsduur bij mannen met gemetastaseerde castratieresistente
prostaatkanker.

PROSTVAC is een op PSA (prostaatspecifiek antigeen) gebaseerde
immunisatiestrategie. Deze is bedoeld voor het opwekken van een immuunrespons
op prostaatspecifieke antigenen en prostaatkankercellen. Met behulp van
pokkenvirusvectoren wordt gemodificeerd PSA bij de patiënt ingebracht op een
immunogene manier om de zelftolerantie te doorbreken en daarmee een tegen
prostaatkankercellen gerichte immuunrespons op te wekken.

PROSTVAC bestaat uit twee samenstellende virusvectoren: een recombinant
vacciniavirus (PROSTVAC-V) en een recombinant hoenderpokkenvirus (PROSTVAC-F)
die achtereenvolgens worden gebruikt in een heteroloog
prime-boostvaccinatieschema.

Primaire werkzaamheidsdoelstellingen:
Vaststelling of de totale overleving van proefpersonen die gerandomiseerd zijn
naar groep V+G (PROSTVAC- V/F plus GM-CSF) of naar groep V (PROSTVAC-V/F)
superieur is aan de totale overleving van proefpersonen die gerandomiseerd zijn
naar groep P (placebocontrole).

Secundaire werkzaamheidsdoelstellingen:
Vaststelling of een proportioneel groter aantal proefpersonen dat
gerandomiseerd is naar groep V+G of naar groep V na 6 maanden (of vroegtijdige
beeindiging) nog gebeurtenisvrij is (radiologische progressie, pijnprogressie,
start chemotherapie, of overlijden) in vergelijking met de proefpersonen die
gerandomiseerd zijn naar groep P.

Veiligheidsdoelstelling
Verdere typering van de veiligheid en verdraagbaarheid van de
PROSTVAC-immunotherapie.

BNIT-PRV-301 is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter fase
3-werkzaamheidsonderzoek naar PROSTVAC-V/F bij mannen met asymptomatische of
minimaal symptomatische gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker. Het
is een onderzoek met drie groepen, waarin de totale overleving wordt beoordeeld
aan de hand van twee afzonderlijke vergelijkingen: PROSTVAC plus GM-CSF versus
controle, en PROSTVAC zonder GM-CSF versus controle.
Proefpersonen worden met gelijke kans gerandomiseerd naar een van drie
dubbelblinde groepen. De bedoelde interventies voor gerandomiseerde
proefpersonen zijn:

(groep V+G) PROSTVAC-V/F plus GM-CSF
(groep V) PROSTVAC-V/F plus GM-CSF-placebo
(groep P) dubbele placebo (lege hoenderpokkenvector F/ plus GM-CSF-placebo)
De onderzoeksinterventies bestaan uit een enkele subcutane (s.c.) immunisatie
met PROSTVAC-V of placebo in week 1, gevolgd door 6 s.c. immunisaties met
PROSTVAC-F of placebo, toegediend in week 3, 5, 9, 13, 17 en 21.

Elke immunisatie gaat vergezeld van de toediening van een lage dosis GM-CSF of
placebo op de dag van de immunisatie en gedurende de daaropvolgende 3 dagen
(s.c. injectie op dezelfde plaats, binnen 5 mm).

PROSTVAC wordt verschaft in de volgende doses op basis van de doses PROSTVAC die zijn gebruikt in het gerandomiseerde gecontroleerde fase 2-onderzoek onder 122 mannen, TBC-PRO-002. > 2 x 108 inf. U/0,5 ml voor vaccinia (PROSTVAC-V) > 1 x 109 inf. U/0,5 ml voor hoenderpokken (PROSTVAC-F) > 1x 109 inf. U/0,5 ml voor placebo (lege hoenderpokkenvector). PROSTVAC wordt volgens het volgende schema per s.c. injectie toegediend: > 1 priming-vaccinatie met PROSTVAC-V (of placebo) (week 1) > 6 boostervaccinaties met PROSTVAC-F (of placebo) (week 3, 5 en dan 9, 13, 17 en 21) Voor elke vaccinatie wordt (op dag 1 > 4) GM-CSF gegeven met 100 >g per s.c. injectie. GM-CSF-placebo is bacteriostatisch water voor injectie en dit wordt volgens hetzelfde schema toegediend.

- 9x lichamelijk onderzoek
- 9x uitgebreid bloedonderzoek
- 2x ECG
- 2x vragenlijsten
- 3x botscan en CT scan
- 2x urinalysis

Vervolgonderzoek (tot 12 maanden na behalen van aantal events of tot
overlijden, welke eerder is):
- lichamelijk onderzoek (iedere 6 maanden)
- uitgebreid bloedonderzoek (iedere 6 maanden)
- botscan en CT scan (alleen de 1e visite na 6 maanden)
- vragenlijst (alleen de 1e visite na 6 maanden)

Bijwerkingen PROSTVAC:
In klinische studies met PROSTVAC wordt het vaccin gegeven door middel van
injectie onder de huid. De meeste proefpersonen ervaren wat roodheid en
zwelling van de huid in de omgeving van de injectie, ongeveer 2-10 centimeter.
Dit duurt ongeveer 7-14 dagen en kan vergezeld gaan van jeuk en pijn. Typerend
is het volledige herstel en geen restlitteken door subcutane toediening.
Gemiddeld blijft vaccinia actief in het lichaam voor ongeveer 10-14 dagen.
Voordat de volgende injectie wordt gegeven, zullen proefpersonen onderzocht
worden op bewijs van bacteriele infectie, blaren, vesicles (leasies op de huid
en in de omgeving van de toedieningsplek van het vaccin) of bewijs van
persisterend vaccin infectie.

Meer dan 300 proefpersonen hebben PROSTVAC-V/F onderzoeksmedicatie ontvangen.
De meeste bijwerkingen die gemeld zijn over dit vaccin zijn:
- koorts
- rillingen
- moeheid
- hoofdpijn
- reactie plaats injectie * erytheem (roodheid) en/oedeem (zwelling)
- gewrichtspijn en/of spierpijn
- misselijkheid
- pijn
- lokale lymfadenopathie (gezwollen klieren dichtbij de injectieplaats)

Serieuze gebeurtenissen die zijn gemeld bij 1 proefpersoon: hartaanval en
Trombotische Trombocytopenische Purpura (grote kans op samenklontering van het
bloed).