Een fase 1, open-label, dosisverhoging en uitgebreid cohort, continue intraveneuze infusie, multicenter onderzoek over de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van EPZ-5676 in de behandeling van recidiverende/refractaire leukemiepatiënten met translocaties van het MLL-gen op 11q23 of gevorderde hematologische maligniteiten

Herschikkingen van het 'mixed lineage leukemia' (MLL)-gen worden geassocieerd
met agressieve leukemieën bij kinderen en volwassenen met een slechte prognose.
Herschikkingen treden op bij ongeveer 5% van de acute lymfatische leukemieën
bij volwassenen en bij 5 tot 10% van de acute myeloïde leukemieën bij
volwassenen met inbegrip van secundaire leukemieën. Een universeel eigenschap
van MLL-herschikte leukemie is een chromosale translocatie waarbij het MLL-gen
op chromosoom 11q23 is betrokken.

Het MLL-gen codeert voor een histonmethyltransferase (HMT) dat verantwoordelijk
is voor methylatie van lysine 4 of histon H3, een wijziging dat geassocieerd
wordt met actieve transcriptie. MLL-translocaties resulteren in het verlies van
het SET-domein of katalytisch domein van het eiwit. De meeste voorkomende
translocatiepartners, AF4, AF9 en ENL trekken een andere
histonmethyltransferase, DOT1L, aan. De abnormale aantrekking van DOT1L tot
MLL-fusie-doelgenen resulteert in ectopsiche H3K79-methylatie van lysine 79 van
histon H3 (H3K79) en hogere expressie van genen die betrokken zijn in de
leukemogenese van de MLL-herschikte leukemieën, zoals HOXA9 en MEIS1.
Activiteit van DOT1L is vereist voor de ontwikkeling en het onderhoud van
MLL-herschikte leukemie in modelsystemen.

EPZ-5676 is een laagmoleculaire remmer van de histonmethyltransferase (HMT's),
DOT1L, met een subnanomolaire affiniteit voor dit enzym en een selectiviteit
met een factor >1000 tegenover andere HMT's.

Primair:
* om de maximaal getolereerde dosis (MTD) en/of aanbevolen fase 2 dosis (RP2D)
te bepalen van EPZ-5676 wanneer deze wordt toegediend als een 21-daagse of
28-daagse CIV-infusie aan patiënten met refractaire hematologische
maligniteiten.
* om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van een 21-daagse of
28-daagse CIV-infusie van EPZ-5676. (dosisverhogingsfase)
* om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van een CIV-infusie,
toegediend totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt of
totdat de beste respons bereikt wordt, van EPZ-5676. (MLL-r/MLL-GTD beperkte
fase/
uitbreidingsfase)

Secundair:
* om het farmacokinetisch profiel te bepalen van EPZ-5676 bij toediening als
een 21-daags of 28-daags intraveneus infuus om de 28 dagen.
* om het 28-daags farmacokinetisch profiel te bepalen van EPZ-5676 bij
toediening als een continu IV-infuus totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit optreedt of totdat de beste respons bereikt wordt.
* om de farmacodynamische effecten te evalueren van EPZ-5676 op histon H3K79
methylatie in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) en leukemiecellen; en
genexpressie in leukemiecellen aan te pakken.
* om vroegtijdige aanwijzingen van anti-tumoractiviteit te evalueren zoals
bepaald door objectief respons (OR) bij leukemiepatiënten met herschikking van
het MLL-gen (wederkerige translocatie of gedeeltelijke tandemduplicatie).

Dit is een open-label, dosisverhogend, multicenter onderzoek. Patiënten zullen
binnen 14 dagen voor hun eerste dosis EPZ-5676 worden gescreend op geschiktheid
voor het onderzoek.

De startdosering van EPZ-5676 zal 12 mg/ m2/dag (werkelijke BSA) bedragen. De
dosis zal in opeenvolgende cohorten van patiënten worden verhoogd die elk
dosisniveau in sequentie toegediend zullen krijgen. De dosisverhoging zal in
eerste instantie worden uitgevoerd met cohorten van maximaal een patiënt per
deelnemende instelling (maximaal 2 patiënten), met een dosisverdubbeling van de
laagste (startende) dosis totdat * graad 2 (National Cancer Institute (NCI)
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03)
drugsgerelateerde (gedefinieerd als: elke AE die door de onderzoeker niet
duidelijk aan een andere oorzaak kan worden toegerekend, zoals bijkomende
ziekten of gelijktijdige medicatie) toxiciteit bij een patiënt optreedt. Vanaf
dat moment zullen drie patiënten aan de cohort worden toegewezen waarin een *
graad 2 drugsgerelateerde toxiciteit is opgetreden en dosisverhoging zal worden
voortgezet volgens het gebruikelijke 3 +3 ontwerp met dosisverhoging in stappen
van 25 - 50%, de precieze doseringniveaus dienen te worden vastgesteld in
overleg met de onderzoeker(s) en Epizyme, met inachtneming van het cumulatieve
toxiciteitprofiel van het geneesmiddel dat na elk cohort aan het licht is
gekomen. Als de eerste 3 patiënten op een doseringniveau geen eerste cyclus
dosislimiterende toxiciteit ervaren (DLT; zie de definitie van DLT hieronder),
dan kunnen nieuwe patiënten het volgende hogere doseringniveau toegediend
krijgen. Als 1 van de 3 patiënten een eerste cyclus DLT ervaart, dan zullen
maximaal 3 andere patiënten met hetzelfde doseringniveau aanvangen. Als 2 of
meer patiënten eerste cyclus DLT ervaren, dan zullen er geen patiënten meer met
deze dosis aanvangen. De MTD wordt gedefinieerd als het doseringniveau waarbij
>1 van de 3 patiënten of *2 van de 6 patiënten een DLT ervaart/ervaren.

Een DLT wordt gedefinieerd als een significante vermoedelijke bijwerking of
klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden beoordeeld als
niet-gerelateerd aan ziekteprogressie, bijkomende ziekten of gelijktijdige
medicatie (alleen AE*s die zeker het gevolg zijn van een vreemde oorzaak zullen
als een DLT worden uitgesloten) en beginnend in de eerste 28 dagen van het
onderzoek die aan een van de volgende criteria voldoet:

Niet-hematologisch:
* CTCAE > graad 3 aspartaattransaminase (AST, ook wel aangeduid als
serumglutamaatoxalaat transaminase [SGOT]) of alanine-aminotransferase (ALT,
ook wel aangeduid als serum glutaminezuur pyrodruivenzuur-transaminase [SGPT]);
* CTCAE graad 3 of 4 hyperbilirubinemie voor bepaalde of onbepaalde tijd;
* CTCAE graad 3 of hoger elektrolytafwijkingen die ofwel symptomatisch of
niet-reversibel zijn binnen 7 dagen na het onthouden van het onderzochte
geneesmiddel;
* CTCAE graad 3 of hoger misselijkheid/braken dat ondanks anti-emetische
ondersteuning meer dan 3 dagen aanhoudt;
* alle andere klinisch significante CTCAE graad 3 of 4 toxiciteit. (Alopecia
wordt niet beschouwd als een DLT).

Hematologisch:
* langdurige myelosuppressie, gedefinieerd als:
* CTCAE graad > 3 neutropenie of trombocytopenie (door NCI CTCAE v4.03)
gedurende ten minste 42 dagen na de start van cyclus 1 van de therapie, EN
* merg cellulariteit <5%, zonder bewijs van leukemie.

Nieuwe doseringniveaus kunnen alleen cumulatief worden opgebouwd indien alle
patiënten minimaal 28 dagen op het huidige doseringniveau zijn geobserveerd,
dat wil zeggen tijdens de eerste cyclus van 28 dagen. Echter, als een patiënt
op dag 28 graad 3 of 4 neutropenie of trombocytopenie krijgt, (niet te wijten
aan hardnekkige leukemie; zie de definitie van DLT hieronder), dan zal de
patiënt niet met cyclus 2 beginnen en tot dag 42 geobserveerd moeten worden om
te bepalen of een DLT is opgetreden. In dit geval is het niet mogelijk de
dosisverhoging minstens tot dag 42 door te voeren zodat resolutie kan worden
beoordeeld. Als patiënten op dag 28 niet aan de definitie van ernstige
myelosuppressie voldoen, of als ze tussen dag 28 en 42 herstellen, dan wordt er
geacht geen hematologische DLT te hebben plaatsgevonden.

Bij gebrek aan een MTD zal een samenstelling van beschikbare farmacokinetische
(FK), farmacodynamische (FD), veiligheids-en responsgegevens gebruikt worden om
een dosis (of aanbevolen dosering) te identificeren om onderzocht te worden in
de uitbreidingsfase van de studie. Zodra de MTD of initiële dosis van de
uitbreidingsfase bereikt wordt, zal de cohort uitgebreid worden tot ongeveer 20
patiënten.
De veiligheid wordt beoordeeld door AE*s, SAE*s, 12-afleidingen
elektrocardiogrammen (ECG*s), vitale functies, lichamelijke onderzoeken en
beoordeling van de biochemie, hematologie, inclusief beenmergaspiratie en
urineonderzoek.

Bloedmonsters voor PK- en bloedmonsters voor PD-beoordelingen worden
voorafgaand aan de toediening en op diverse tijdstippen na de toediening
verkregen. Daarnaast kunnen beenmergaspiraat- en biopsiemonsters worden
beoordeeld.

Tijdens de dosisverhogingsfase zullen patiënten voor maximaal 21 dagen van een 28-daagse cyclus een continu IV-infuus krijgen. Het GVO zal via een centrale lijn-katheter toegediend worden. De beoogde duur van een minimale behandeling zal bestaan uit twee 28-daagse behandelingscycli. Echter, aanvullende cycli van 28 dagen kunnen toegekend worden. Tijdens de dosisverhogingsfase mogen patiënten die een volledige remissie (CR) of een volledige remissie met onvolledig herstel van bloedwaarden (CRi) bereiken, na het documenteren van de volledige respons vijf additionele behandelingscycli ondergaan.

Aan EPZ-5676 verbonden risico's:
Alle geneesmiddelen omvatten risico's op bijwerkingen. EPZ-5676 werd niet
eerder bij de mens onderzocht. Op basis van de dierenstudies is het mogelijk
dat volgende bijwerkingen optreden:
* Verminderde leverfunctie
* Pijn en roodheid op de infusieplaats
* Verminderd aantal witte bloedcellen
* Anemie
* Verminderde spermaproductie bij mannen

Op basis van de eerste onderzoeken met EPZ-5676 bij kankerpatiënten kunnen de
volgende bijwerkingen optreden:
* Wijziging van het PR-interval (een gedeelte van de hartslag op een
elektrocardiogram: elektrische meting van de hartslag)
* Laag fosfaatgehalte in het bloed (een chemische stof in het lichaam)
* Verhoging van het normale aantal witte bloedcellen (leukocytose)
* Verlaagde ademhalingsfrequentie (apneu)

Andere mogelijke bijwerkingen (ervaren met andere chemotherapieën) zijn:
* Misselijkheid of braken
* Slechte eetlust
* Gewichtsverlies
Er kunnen bijwerkingen optreden die op dit moment niet gekend zijn

Volgende problemen kunnen optreden omwille van het IV-infuus:
* irritatie van de ader; uw huid rond de ader kan warm worden, zwellen, pijn
doen of rood worden
* aantasting van uw ader
* aantasting van de huid of het weefsel rond de injectieplaats
* toename of afname van de elektrolytniveaus (de hoeveelheid van bepaalde
zouten en andere chemicaliën in uw bloed) die gezondheidsproblemen veroorzaken
* er kan een bloedklonter of een luchtbel ontstaan
Sommige van deze problemen kunnen zeer ernstig zijn.

Bovendien is een allergische reactie aan EPZ-5676 niet uitgesloten. Wanneer ze
heel ernstig zijn, kunnen allergische reacties een overlijden tot gevolg hebben.
* uitslag
* ademhalingsmoeilijkheden
* zware ademhaling (puffen)
* plotse bloeddrukdaling (waardoor u zich duizelig of lichthoofdig voelt)
* opzwelling rond de mond, de keel of de ogen
* snelle polsslag
* zweet

Andere aan deze onderzoeksstudie verbonden risico's:
Het is mogelijk dat de gelijktijdige toediening van EPZ-5676 met uw reguliere
geneesmiddelen of supplementen de werking van EPZ-5676, van uw reguliere
geneesmiddelen of van uw reguliere supplementen verstoort.

Risico's bij bloedafgifte voor deze studie:
* pijn
* kneuzing
* duizeligheid of flauwvallen
* infectie

Risico's om een beenmergbiopsie te ondergaan voor deze studie:
* pijn
* bloeding
* infectie
* allergie aan de gebruikte lokale anesthesie

Risico's indien een vrouwelijke patiënt zwanger is of borstvoeding geeft
tijdens de studie:
Indien een vrouw zwanger geraakt terwijl u EPZ-5676 neemt tijdens het
onderzoek, bestaan er risico's voor uw ongeboren kind. Er zijn geen gegevens
beschikbaar over het gebruik van dit geneesmiddel bij zwangere vrouwen om te
weten welke risico's hieraan verbonden zijn. Bijgevolg mogen vrouwen die
zwanger zijn, borstvoeding geven of proberen zwanger te geraken niet deelnemen
aan dit onderzoek