Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenteronderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van CP-690,550 als onderhoudsbehandeling bij proefpersonen met een matige tot ernstige vorm van de ziekte van Crohn.

Tofacitinib wordt ontwikkeld voor de behandeling van volwassen patiënten met
matige tot ernstige ziekte van Crohn. De ziekte van Crohn is een chronisch
recidiverende, transmurale ontstekingsziekte die het hele maag-darmstelsel kan
aantasten en het vaakst in het ileum en colon is gelokaliseerd (40%) of enkel
in de dunne darm (30%) of het colon (25%). Hoewel de oorzaak van de ziekte van
Crohn nog niet bekend is, is de meest waarschijnlijke pathogenese een
gebrekkige immuunregulatie bij genetisch vatbare patiënten, die tot een
verhoogde activiteit (up-regulatie) van macrofagen en Th1-lymfocyten leidt en
tot de productie van een overmaat aan cytokinen, interleukinen en chemokinen,
die alle tot heftigere ontsteking, slechtere wondgenezing en weefselschade
kunnen leiden. Steeds meer bewijs maakt het aannemelijk dat up-regulatie van
een aantal cytokinen die in hun signaaltransductieroute van de
gemeenschappelijke gammaketen gebruikmaken, een rol speelt in de pathogenese
van inflammatoir darmlijden.

Momenteel biedt geen enkele beschikbare farmacologische therapie genezing voor
de ziekte van Crohn en is het behandeldoel om een remissie te induceren en
vervolgens in stand te houden. Ondanks de beschikbare behandelopties is er nog
steeds een grote onvervulde behoefte, omdat er veel patiënten zijn bij wie het
niet lukt om een klinische remissie te bereiken of die bij voorzetting van het
medicatiegebruik een duidelijk verlies van de werkzaamheid ervaren. Ook
chirurgie is niet curatief en vaak keert de ziekte later terug. Er bestaat dan
ook behoefte aan een innovatieve behandeling die de werkzaamheid van de
momenteel gebruikte middelen overtreft, maar minder toxiciteit en een handigere
toedieningsweg heeft.

Tofacitinib is een krachtige, selectieve remmer van de JAK-familie van kinasen
en blokkeert daardoor de signalering die tot stand komt via de
gemeenschappelijke gammaketen bevattende receptoren van verscheidene cytokinen
die een essentieel onderdeel van de activering, proliferatie en functie van
lymfocyten vormen: remming van deze signaleringsroute door tofacitinib zou dan
ook tot modulatie van meerdere aspecten van de immuunrespons kunnen leiden en
is daarmee een innovatieve therapeutische aanpak voor de behandeling van de
ziekte van Crohn.

Het primaire doel van deze studie is om de effecten van tofacitinib te schatten
met betrekking tot het handhaven van een klinische respons of het in remissie
blijven van proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn, die eerder
een klinische respons of remissie hebben bereikt in inductiestudie A3921083 .
Zie hoofdstuk 1 van het protocol (inleiding) voor meer informatie.

Het primaire doel van deze studie is om de effecten van tofacitinib te
schatten met betrekking tot het handhaven van een klinische respons of het in
remissie blijven van proefpersonen met matige tot ernstige ziekte van Crohn,
die eerder een klinische respons of remissie hebben bereikt in inductiestudie
A3921083.

Secundaire doelen
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van tofacitinib als
onderhoudsbehandeling voor patiënten met actieve ziekte van Crohn.
- Schatten van het effect van tofacitinib als onderhoudsbehandeling op de
frequentie van klinische remissie, duurzame remissie en duurzame respons bij
patiënten met de ziekte van Crohn.
- Evalueren van de farmacokinetiek van tofacitinib als onderhoudsbehandeling
bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn.
- Evalueren van het effect van tofacitinib als onderhoudsbehandeling op de
kwaliteit van leven bij patiënten met matige tot ernstige ziekte van Crohn.
- Evalueren van het effect of tofacitinib als onderhoudsbehandeling op CRP en
fecaal calprotectine.

Dit is een fase IIb, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde,
dosisbepalende, multicentrische studie met parallelgroep bij proefpersonen met
de ziekte van Crohn, die de dubbelblinde inductiebehandeling in studie A3921083
hebben afgemaakt en die in week 8 een klinische respons -100 en/of klinische
remissie (CDAI < 150) hebben bereikt. Deze studie bestaat uit een dubbelblinde
behandelingsperiode van 26 weken en een follow-upperiode van 4 weken.

De geschiktheid van de proefpersonen voor studie A3921084 wordt bepaald op
basis van de studiegegevens die bij het week 8-bezoek van studie A3921083
worden verkregen. Proefpersonen die na voltooiing van de 8 weken durende
inductiebehandeling in studie A3921083 een klinische respons -100 en/of
klinische remissie (CDAI < 150) hebben bereikt en die aan alle andere
inclusie-/exclusiecriteria voldoen, worden willekeurig aan een van de drie
behandelingen (CP-690,550 10 mg b.i.d., 5 mg b.i.d. of placebo b.i.d.)
toegewezen, met een allocatieverhouding van 1:1:1. De proefpersonen worden
gestratificeerd conform de toegewezen behandeling en de mate van klinische
respons (remissie of geen remissie) tijdens studie A3921083.

De proefpersonen worden willekeurig aan een van de drie behandelingen (tofacitinib 10 mg b.i.d., 5 mg b.i.d. of placebo b.i.d.) toegewezen, met een allocatieverhouding van 1:1:1. De proefpersonen worden gestratificeerd conform de toegewezen behandeling en de mate van klinische respons (remissie of geen remissie) tijdens studie A3921083. De proefpersonen krijgen gedurende 26 weken dubbelblinde behandeling. Het onderzoeksgeneesmiddel en de placebo worden geleverd in de vorm van tabletten en aan de patiënten zal worden gevraagd om tweemaal per dag 2 tabletten oraal in te nemen. Zie rubriek E4 van dit ABR-formulier voor de procedures die de proefpersonen zullen ondergaan.

De onvervulde medische behoefte van patiënten met de ziekte van Crohn, de
verwachte werkzaamheid van tofacitinib bij deze indicatie en het
veiligheidsprofiel van de verbinding die uit de fase II/III-programma*s bij RA
en andere indicaties is komen bovendrijven, impliceren dat CP-690,550 een
innovatief anti-inflammatoir werkingsmechanisme heeft, dat naar verwachting
mogelijk doeltreffend zal zijn in de behandeling van de ziekte van Crohn. De
voordelen voor de proefpersonen die aan deze studie deelnemen, zijn dat de
ziekteactiviteit misschien onder controle wordt gebracht door een verbetering
van de symptomen (defecatiefrequentie, buikpijn) en het algemene welbevinden.
Ook kan het voor alle proefpersonen een voordeel zijn dat ze informatie krijgen
over hun gezondheidsstatus op grond van de onderzoekstesten en medische
beoordelingen, en dat hun inflammatoire darmziekte nauwgezet wordt gemonitord.

De risico*s die met tofacitinib verband houden, zijn gelijk aan de risico*s die
met het gebruik van andere immunosuppressiva verband houden, met inbegrip van
een mogelijk verhoogd risico op infecties. Een afname van het aantal witte
bloedcellen, en vooral van de neutrofielen, en een daling van het hemoglobine
zijn waargenomen. Deze effecten waren meestal licht tot matig, en na het staken
van de behandeling keerden de waarden weer terug naar normaal. In eerdere
studies met tofacitinib werd ook een verhoogde spiegel van het LDL- en
HDL-cholesterol gerapporteerd, waarbij de verhouding van het totale en
HDL-cholesterol gelijk bleef. De implicaties die deze veranderingen op de lange
termijn voor het cardiovasculaire risico hebben, zijn op dit moment niet
bekend. Tevens werden in eerdere studies lichte verhogingen van de waarden van
het serumcreatinine en de serumtransaminasen gezien. Na het staken van de
behandeling keerden deze waarden doorgaans weer terug naar normaal. Infecties,
anemie en neutropenie zijn alle consistent met de farmacologie van tofacitinib
als een krachtige remmer van JAK3 met gekruiste remming van JAK1 en matige
selectiviteit voor JAK2. Hypothetische veiligheidsrisico*s die met het gebruik
van tofacitinib verband houden, zijn een verhoogd risico op lymfomen en
lymfoproliferatieve aandoeningen, maligniteit en teratogeniteit.

Men is van mening dat de beschikbare gegevens over de potentiële en
geïdentificeerde risico*s van tofacitinib klinische studies bij patiënten met
de ziekte van Crohn niet uitsluiten, en door een goede screening voorafgaand
aan de inclusie en een nauwgezette veiligheidsmonitoring worden de risico*s
geminimaliseerd. Daarom wordt de algehele risico-batenbeoordeling voor deze
studie als positief beschouwd.