Gerandomniseerd, gecontroleerd onderzoek naar neurostimulatie behandeling van apathie bij schizofrenie

Apathie is een observeerbaar gedragspatroon, dat bestaat uit een kwantitatieve
vermindering van spontaan, doelgericht gedrag dat het dagelijks functioneren
belemmert. Het gaat gepaard met gevoelens van lusteloosheid en
onverschilligheid. Het is een prominent en ernstig invaliderend aspect van
verschillende psychiatrische stoornissen, vooral bij schizofrenie. Verrassend
genoeg is er weinig bekend over de neurobiologische basis van deze symptomen.
Momenteel is er ook nog geen behandeling beschikbaar. In deze studie
onderzoeken we de effectiviteit van de verschillende strategieën, waaronder
transcraniële Direct-Current Stimulatie (tDCS), repetitieve transcraniële
magnetische stimulatie (rTMS) en rTMS in combinatie met een gedragsactivatie
therapie (Behavioural Activation Therapy [BAT]) om apathie te behandelen bij
patiënten met schizofrenie. Door het identificeren van de betrokken neurale
netwerken middels functionele *Magnetische Resonance Imaging* (fMRI) en het
uitvoeren van de (neurostimulatieve) behandeling, kunnen mogelijk bijdragen
worden geleverd aan nieuwe behandelingsstrategieën die uiteindelijk het leven
van patiënten zal verbeteren. De resultaten kunnen ook inzicht bieden in het
begrijpen van apathie bij patiënten met een depressie, hersenletsel en
neurodegeneratieve ziekten.

Het voornaamste doel van deze studie is de effectiviteit van rTMS en tDCS,
gericht op de rechter dorsolaterale prefrontale cortex (rDLPFC), te onderzoeken
in het verminderen van apathie bij schizofrenie patiënten. Middels fMRI wordt
onderzocht of neurostimulatie de activiteit verhoogd in het DLPFC - striatale
circuit (inclusief de pariëtale cortex) dat betrokken is bij apathie.
De secundaire doelstelling van de studie is het kunnen onderzoeken van de
effectiviteit van enkel een neurostimulatieve behandeleffecten, in vergelijking
met neurostimulatie die in combinatie met een gedragsmatige interventie (BAT)
wordt gegeven.
Een derde doelstelling is het verkrijgen van inzicht in welke patiënten meer
kans hebben om te profiteren van neurostimulatieve behandeling. Het toepassen
van nabije Infrarood Spectroscopie (NIRS) bij de eerste en laatste
neurostimulatieve behandelsessie zal ons in staat stellen om te onderzoeken of
de frontopariëtale connectiviteit voorspellend is voor de klinische respons op
neurostimulatie.

Het voorgestelde onderzoek omvat tDCS, rTMS, (f) MRI, en NIRS technieken. Het
gehele onderzoek bestaat uit vijf fasen.
In de eerste fase worden de demografische gegevens verkregen, zullen interviews
en vragenlijsten worden afgenomen, worden neuropsychologische tests uitgevoerd
en vindt er een (f)MRI-scan plaats. De neuropsychologische tests en interviews
dienen ervoor het niveau van apathie en mogelijke co-morbiditeiten (als
depressie) te bepalen.
Tijdens de tweede fase ontvangen de deelnemers een echte of placebo
neurostimulatie (tDCS of rTMS) voor een duur van twee weken.
De derde fase is vergelijkbaar met de eerste fase en vindt plaats direct na het
afronden van de behandeling. Deze sessie omvat ook het toepassen van interviews
en vragenlijsten, neuropsychologische tests, en een (f)MRI onderzoek.
De laatste fases gelden als een follow up. Na vier weken, en nogmaals na 10
weken zullen de vragenlijsten en interviews nogmaals worden afgenomen.
Daarnaast zal vlak voor, tijdens, na de behandeling en tijdens twee follow-up
sessies (tDCS, rTMS, of rTMS plus BAT), zal spontaan motorisch gedrag worden
vastgelegd door middel van een Acti-meter. Deze maat kan worden gebruikt als
een meer objectieve meting van apathie.
Door de respons op rTMS /NIRS behandeling te vergelijken met een groep gezonde
proefpersonen met de respons van patienten op de rTMS/NIRS behandeling, is het
mogelijk de beperkingen in informatieverwerking bij patienten te traceren.

Drie van de vijf patiëntengroepen (25 patiënten per groep) krijgen een tDCS, rTMS, of rTMS + BAT behandeling. De overige twee patiëntengroepen zijn placebo controlegroepen, en krijgen een "sham" tDCS of sham rTMS stimulatie. De locatie van stimulatie voor tDCS en rTMS is de rechter dorsolaterale prefrontale cortex.

Tijdens de eerste fase van het onderzoek worden interviews en vragenlijsten
afgenomen. Dit duurt ongeveer 150 minuten, en krijgt de patiënt een Acti-meter
om de pols. Daarnaast krijgen de patiënten een MRI scan (een anatomische scan
en één in rusttoestand), waarbij de deelnemers aan twee taken uitvoeren. Deze
(f)MRI-sessie duurt ongeveer 60 minuten. Hierop volgend wordt een keer per dag
de neurostimulatieve of sham behandeling gegeven gedurende twee weken, vijf
dagen per week. Tijdens de eerste en laatste neurostimulatieve behandeling
sessie zal NIRS gelijktijdig worden toegepast. Kort na de neurostimulatieve
behandeling wordt de eerste fase van het onderzoek herhaald: er vindt een
(ietwat kortere) neuropsychologische evaluatie plaats, er is een (f)MRI-scan en
de Acti-meter zal weer worden ingenomen. In totaal zal dit ongeveer 190 minuten
duren. De helft van de patiënten die een rTMS behandeling hebben ondergaan
zullen direct daaropvolgend een BAT krijgen. Deze therapie wordt wekelijks
gegeven, voor tien weken in totaal. Zowel na vier weken, als na 10 weken na de
volledige behandeling wordt de Acti-meter een week gedragen en worden de
vragenlijsten herhaald om mogelijke korte en lange termijn effecten te
beoordelen op apathiescores en doelgericht gedrag. Deze laatste sessies zullen
ongeveer 100 minuten duren.

Tijdens het gebruik van de MRI scanner worden de deelnemers blootgesteld aan
een veldsterkte van 3 Tesla en een hoog geluidsniveau (80 tot 100 decibel). Tot
dusverre zijn er geen aanwijzingen dat blootstelling aan magnetische velden een
negatieve invloed heeft op de gezondheid. Ter bescherming van het gehoor zullen
oordopjes en een koptelefoon worden gebruikt. Het gebruik van tDCS heeft tot
dusverre niet geresulteerd in nadelige effecten, afgezien van een licht
kriebelend gevoel tijdens het stimuleren en een lichte hoofdpijn achteraf. De
techniek wordt als veilig beschouwd indien de parameters binnen de richtlijnen
zijn afgesteld. Tijdens de rTMS procedure worden deelnemers blootgesteld aan
een magnetische veldsterkte van 1,5 Tesla. De toepassing van rTMS is veilig
zolang het wordt gegeven binnen aanbevolen richtlijnen. Deze studie sluit hoog
risico patiënten uit en de gebruikte parameters (zoals het aantal hertz of het
inter-stimulus interval) vallen ruim binnen de internationale
veiligheidsrichtlijnen. Aangezien het risico op het induceren van een
epileptische aanval nooit volledig kan worden uitgesloten, worden verschillende
veiligheidsprocedures aangenomen. NIRS is een techniek die gebruik maakt van
lichtintensiteiten, is niet invasief en wordt beschouwd als veilig.