Een gerandomiseerde, placebo gecontroleerde klinische studie om de cardiovasculaire uitkomsten na behandeling met Exenatide een maal wekelijks bij patienten met type 2 diabetes mellitus te evalueren.

Diabetes mellitus type 2 is een belangrijk probleem binnen de volksgezondheid.
Het wordt vaak als een milde ziekte beschouwd, maar het is de vierde
doodsoorzaak in ontwikkelde landen en men voorziet dat het aantal mensen met
diabetes wereldwijd tegen het jaar 2025 ruim 300 miljoen zal bedragen. Diabetes
blijft de hoofdoorzaak van blindheid, nierziekte in het eindstadium en
amputaties van de onderste ledematen, en het risico op hartziekte en beroertes
is hierbij twee- tot viermaal zo groot.

Uit gerandomiseerde klinische onderzoeken is gebleken dat exenatide, een GLP-1
(Glucagon-like peptide-1, glucagonachtige peptide-1)-receptoragonist, de
glycemiecontrole verbetert, de endogene insulineafscheiding verhoogt, de
bloeddruk verlaagt en gewichtsverlies bevordert, en uit een meta-analyse van
onderzoeken naar exenatide tweemaal daags (BYETTA) blijkt een tendens van een
lager relatief risico voor CV events versus gepoolde comparatoren van 0,70
(betrouwbaarheidsinterval van 95% 0,38 - 1,31).

Hypotheses:

Werkzaamheid: Wanneer Bydueron naast de gebruikelijke zorg gebruikt wordt, is
het superieur aan de gebruikelijke zorg zonder Bydueron wat betreft het risico
op ontwikkeling van een bevestigd event in het primaire samengestelde CV
eindpunt.

Veiligheid: Wanneer Bydueron naast de gebruikelijke zorg gebruikt wordt, is het
niet inferieur aan de gebruikelijke zorg zonder Bydueron wat betreft het risico
op ontwikkeling van een bevestigd event in het primaire samengestelde CV
eindpunt.

De primaire doelstelling van EXSCEL is het evalueren van het effect van
Bydueron, als het gebruikt wordt naast de bestaande gebruikelijke zorg voor
glycemiecontrole, op belangrijke macrovasculaire events bij toediening aan
patiënten met diabetes type 2.

EXSCEL is een multinationaal pragmatisch onderzoek dat in ongeveer 800 centra
wereldwijd zal worden uitgevoerd. Het wordt gezamenlijk uitgevoerd door het
Duke Clinical Research Institute (DCRI) en de Academic Research Organizations
(AROs) van de Diabetes Trials Unit (DTU) van de Universiteit van Oxford, in
academische samenwerking met Amylin Pharmaceuticals, LLC (Amylin), een
volledige dochteronderneming van Bristol-Myers Squibb. EXSCEL komt onder de
gezamenlijke leiding te staan van de professoren Robert Califf (cardioloog) en
Rury Holman (endocrinoloog) en wordt gesponsord en gefinancierd door Amylin.

Geschikt bevonden patiënten moeten diabetes type 2 hebben met een HbA1c van *
6,5% en * 10,0% en hooguit drie (d.w.z. 0-3) orale anti-hyperglycemische
middelen (AHA*s) of insuline gebruiken, hetzij alleen hetzij in combinatie met
hooguit 2 (d.w.z. 0-2) orale AHA*s. De ingeschreven patiënten zullen een breed
spectrum aan CV risico hebben, en ongeveer 70% zal eerder een CV event gehad
hebben.

Er worden ongeveer 14.000 patiënten, die aan alle inschrijvingscriteria
voldoen, geworven voor het onderzoek in een periode van ongeveer vijf jaar; zij
worden willekeurig toegewezen aan behandeling met subcutane injecties van ofwel
Bydueron 2 mg ofwel de overeenkomstige placebo eenmaal per week in een
verhouding van 1:1, en worden gevolgd tot het vereiste aantal events van het
primaire eindpunt gemeld is. Volgens de planning zal het onderzoek doorgaan tot
er een aantal van 1360 patiënten met positief toegekende events van het
primaire eindpunt opgebouwd is, of tot de onafhankelijke toezichtsraad voor
geneesmiddelenbewaking (Data Safety Monitoring Board, DSMB) iets anders
aangeeft. Men verwacht dat het uitvoerend comité van EXSCEL de opbouw van het
totale aantal toegekende events van het primaire eindpunt zal monitoren en de
sluitingsdatum voor de events van het primaire eindpunt (d.w.z. de datum waarop
men denkt het aantal verwachte events opgebouwd te hebben) zal bepalen; van
alle patiënten wordt verwacht dat ze follow-ups krijgen tot en met deze datum
(zie rubriek 6).
In het onderzoek zal men de impact van de behandeling met Bydueron beoordelen
aan de hand van de CV resultaten in een grote populatie uit een heterogene
groep landen en praktijkomgevingen; er worden patiënten ingeschreven in
Noord-Amerika, Zuid-Amerika, Europa en Azië/Austraal-Azië. Gezien het feit dat
deze populatie een hoog CV risico zal hebben, verwacht men dat patiënten hun
gebruikelijke zorgverlener minstens tweemaal per jaar zullen bezoeken voor
routinematige zorg. De follow-up in dit onderzoek zal bestaan uit een
combinatie van onderzoeksbezoeken en telefoongesprekken tijdens de dubbelblinde
placebogecontroleerde behandelingsperiode.
Er hoeft geen equipoise wat glycemie betreft bereikt te worden tussen de
gerandomiseerde groepen, maar voor alle patiënten in de dubbelblinde
behandelingsperiode worden de AHA-regimes aangepast zoals nodig geacht wordt
door hun gebruikelijke zorgverlener, met toevoeging van of vervanging door
andere AHA*s, inclusief insuline, maar exclusief GLP-1-receptoragonisten, om de
juiste individuele doelen voor de glycemiewaarden te bereiken overeenkomstig de
nationale richtlijnen. Aanpassingen van AHA-medicaties zijn op elk willekeurig
moment na de randomisatie toegestaan, maar men zal de gebruikelijke
zorgverleners vragen om dit te vermijden tot uit de HbA1c-waarden het eerste
effect van de gerandomiseerde onderzoeksmedicatie begint te blijken. Men
verwacht dat alle patiënten vóór de randomisatie advies hebben gekregen over
het juiste dieet en de beste mate van lichaamsbeweging als deel van de
gebruikelijke zorg voor diabetes type 2. Volgens de gebruikelijke zorg moeten
de HbA1c-waarden plaatselijk gemeten worden. Indien beschikbaar, moet er een
HbA1c-analyse volgens het NGSP (Nationaal Glycohemoglobine
Standaardiseringsprogramma) gebruikt worden.

Door de patient zelf toe te dienen wekelijkse subcutane injectie van Exenatide 2 mg, of de hiermee overeenstemmende placebo

AE's, SAE's, vitale functies en lab veiligheidstests worden gemonitord om de
patient veiligheid te bewaken en evaluatie van het veiligheidsprofiel te
ondersteunen. De belasting van de patient wordt tot een minimum beperkt door
zoveel mogelijk aan te sluiten op de standaard behandeling, samen te werken met
de behandelend arts en studie specifieke handelingen te beperken.

De risico's en belasting voor de patient wordt geacht in perspectief te staan
tot de behandeling van de patient en de noodzaak om nieuwe verbindingen met
extra voordelen te bestuderen binnen de bestaande gebruikelijke zorg.