Absorptie van sublinguaal fentanyl (Abstral) bij patienten met hoofdhalskanker die behandeld worden met curatieve chemo- of bioradiatie

Patienten met hoofdhalskanker, die behandeld worden met agressieve behandelings
strategieen zoals concurrente chemoradiatie met cisplatinumof radiatie met
cetuximab, hebben een betere lokale tumorcontrole en een verbeterde overleving
tov patienten die alleen met radiotherapie worden behandeld. De gevolgen van
deze behandeling met chemoradiatie en bioradiatie zijn mucositis gedurende de
behandeling en atrofie en een droge mond na de behandeling. Tgv de huidige
standaard behandeling, de meerderheid van de hoofdhalskankerpatienten behandeld
met chemoradiatie lijdt aan ernstige mucositis. In deze patientencategorie een
mucositis score van 80% is gebruikelijk (mediaan). Mucositis leidt tot ernstige
pijn, significant gewichtsverlies, nodig zijn van een sonde, ziekenhuisopnames
en als gevolg daarvan toegenomen kosten. De patienten die conventionele
gefractioneerde radiotherapie krijgen (icm cisplatin) een mediane duur van 26
dagen van mucositis (WHO graad 3-4) wordt beschreven. De mediane tijd tot
ernstige mucositis wordt beschreven tot 35 dagen. Zowel de radiotherapie dosis
als de lokatie zijn gecorreleerd met de ernst en de duur van de mucositis.
Cumulatieve doseringen in de mondholte minder dan 32 Gy waren geassocieerd met
minder mucositis. Bij een dosis van 39Gy of meer er was vooral een langere duur
van de mucositis.
Naast mucositis is ook xerostomie een groot probleem in
hoofdhalskankerpatienten behandeld met radiotherapie. Dit komt door bestraling
van de speekselklieren. Xerostomie is het ergst 6 weken na het einde van de
radiotherapie. Nadien verbetert xerostomie, in een study gedurende 5 jr follow
up, maar keerde nooit terug naar base line.
Vanaf de 3e week van de radiotherapie wordt de orale pijn erger en is er
meestal behoefte aan pijnstillers. Mucositis wordt nu steeds erger en is het
ergst aan het einde van de radiotherapie behandeling. Ondanks de inzet van
opioiden is de pijn niet altijd volledig onder controle.
Voor matige tot ernstige pijn opioiden zijn geindiceerd. Internationale
richtlijnen adviseren het gebruik van een combinatie van continue en immediate
release producten. De laatste bij doorbraakpijn. Tgv de mucositis, en daardoor
het slikken, kan orale medicatie pijnlijk zijn. Transdermale pleisters zoals de
pleister met buprenorfine en fentany of subcutane toediening van morfine of
fentanyl verdienen dan de voorkeur. voor de behandeling van doorbraakpijn zijn
er verschillende immediate release producten beschikbaar zoals kortwerkend
morfine, oxycontin en verschillende fentanyl producten.

Fentanyl is 1 van de meest gebruikte opioiden. Het is lipofiel en bindt sterk
aan plasma eiwitten. Daarnaast is het sterker dan morfine. Het wordt vooral
gemetaboliseerd in de lever. Het wordt geoxideerd tot de inactieve metaboliet
norfentanyl door Cyp3A4. Minder dan 1% wordt gemetaboliseerd tot
despropionyl-fentanyl, hydroxyfentanyl en hydroxynorfentanyl. Deze metabolieten
zijn inactief. Fentanyl wordt vooral renaal geklaard. De meerderheid als
metaboliet, ongeveer 10% onveranderd. Een klein deel wordt terugvinden in de
ontlasting, vooral in de vorm van metabolieten.

Abstral is een sublinguale vorm van fentanyl en is 1 van de nieuwe immediate
release producten. Abstral moet je onder de tong, in het diepste gedeelte,
plaatsen. Het wordt geabsorbeerd door de mucosa. Het wordt goed verdragen door
patienten, in een placebo-gecontroleerde studie.
Helaas is het onduidelijk of de absorptie van sublinguaal fentanyl wordt
beinvloed door mucositis. Sublinguaal fentanyl wordt geabsorbeerd door de
mucosa. Na 10 minuten zijn de eerste plasmaspiegels meetbaar. De rest wordt
geabsorbeerd door het maagdarmkanaal. Mediane Tmax is rond de 40minuten.

Sublinguaal fentanyl is niet getest bij patienten met mucositis. Buccale
fentanyl is getest in patienten met milde mucositis (gr 1) in 2 kleine studies
met in totaal 14 (7 patienten met mucositis) en 16 (8pt met mucositis). In
beide studies werd 200mcg fentanyl gebruikt. In 1 studie waren de pt opioid
tolerant, in de andere hadden ze nooit eerder opioiden gebruikts. In geen van
beide studies traden serious adverse events op. De studies toonden geen
verschil in fentanyl concentraties bij de pt met en zonder mucositis. Behoudens
de kleine sample-size was er ook alleen maar een vergelijking tussen patienten
gemaakt (met of zonder mucositis) een geen intra-patient vergelijk. Daarnaast
waren er slechts patienten met een graad 1 mucositis geincludeerd. Het is
onmogelijk om een directe conclusie te trekken uit deze zeer kleine studies,
over de aborptie bij mucosits, als je weet dat er een groot verschil zit in
serum fentanyl concentraties tussen patienten. Daarnaast is het niet duidelijk
of xerostomie de absorptie van abstral beinvloed. Het advies is wel om bij een
droge mond deze vooraf te bevochtigen.

In studies in vrijwilligers met buccaal en sublinguaal fentanyl werd er
naltrexone toegediend als de dosis fentanyl hoger was dan 200mcg. Gelijktijdige
toediening van naltrexone minimaliseert de opioid receptor gemedieerde effecten
van fentanyl. Deze combinatie van medicatie beinvloedt de farmacokinetiek van
fentanyl niet, omdat fentanyl een substraat van CYP3A4 is en naltexone niet.
Buccal fentanyl doseringen van 100mcg en 200mcg, zonder toediening van
naltrexone, gaven geen significante bijwerkingen. andere studies met buccaal
fentanyl waren gedaan in opioid tolerante patienten.

bestuderen van:
- de invloed van mucositis op de absorptie van sublingaal fentanyl, bij
patienten met hoofdhalskanker, die behandeld worden met chemo- of bioradiatie
- de invloed van xerostomie op de absorptie van sublinguaal fentanyl
- de relatie tussen absorptie van sublinguaal fentanyl en de lokale
radiotherapie dosis

Het is een single center onderzoek. Het wordt uitgevoerd in het Erasmus MC
kanker instituut. Patienten krijgen een sublinguale dosis van 200mcg abstral.
Farmakinetiek metingen worden gedaan op 4 verschillende momenten: op of binnen
3 dagen voor start radiotherapie (T=0), 18-21 dagen na start radiotherapie
(T=1), 39-42 dagen na start (T=2) en zes weken na het einde van de
radiotherapie (T=eind).
Farmacokinetiek samples worden afgenomen voor toediening van de abstral en 10,
20, 30, 40, 50, 60, 90, 180 en 360 minuten na toediening van de Abstral.
Radiotherapie: patienten worden bestraald met 70 Gy op de primaire tumor en
klinisch positieve lymfeklieren (35 fracties van 2 Gy, in een periode van 7
wk). aangedane lymfeklieren worden bestraald met minimaal 46 Gy. De
radiotherapie dosis in het sublinguale gebied wordt gemeten door de
radiotherapeut.

Patiënten die behandeld worden met cisplatin blijven gedurende 24 hr in het
ziekenhuis. Cisplatin (100mg/m2) is opgelost in NaCL 3% en wordt gegeven in 3
hr. Anti-emetica profylaxe bestaat uit aprepitant 125 mg plus iv dexamethason
10mg en granisetron iv 1mg op de eerste dag 15 min voor toediening van de
cisplatin. Gevolgd door aprepitant oraal (80mg) en dexamethason oraal (6mg) 1x
daags op dag 2 en 3. En nog een maal dexamethason 6 mg op dag 4. Patienten
worden gepre- en post hydreerd met glucose 2.5%, NaCl .045% in combinatie met
kaliumchloride gedurende 24 hr.

Patiënten die behandeld worden met cetuximab blijven gedurende 4 hr in het
ziekenhuis. Patiënten krijgen een oplaaddosis van 400 mg/m2 i.v. een week voor
start van de radiotherapie en dan zeven weken 250 mg/m2 i.v. gelijk met de
radiotherapie. De eerste gift van 250 mg/m2 is gelijk met de start van de
radiotherapie. Voor anti-allergie profilaxe krijgen patiënten clemastin 1 mg
voor de toediening van de cetuximab.

Pijnscores worden alleen bijgehouden als bij pt bij start van de PK sampling
pijn heeft. Deze patienten wordt 1 hr na inname van de abstral opnieuw naar een
pijnscore gevraagd. Pijn wordt gescoord volgens de NRS.

Algemene toxiciteit wordt gescoord voor de farmacokinetiek sampling en 1 hr na
de toediening van Abstral. Dit wordt gescoord volgens de CTC toxicity criteria.

Mucositis wordt gescoord volgens de CTC criteria en volgens de Oral Mucositis
Assessment Scale (OMAS).

Xerostomie wordt gescoord volgens de Groningen Radiotherapie Geinduceerde
Xerostomie vragenlijst (GRIX). Dit is een gevalideerde vragenlijst.

Als patienten pijnmedicatie nodig hebben, zij kunnen alle opioiden krijgen,
behalve fentanyl producten. Bij continue pijn kan een buprenorfine pleister
overwogen worden, of oxycontin icm oramorph oraal of evt een subcutane morfine
pomp. Als fentanyl absoluut noodzakelijk is, dan moeten patienten off-study.

Naltrexone is beschikbaar voor gebruik in zeldzame gevallen van ernstige
bijwerkingen.

- sublinguale toediening van Abstral

laag risico