Feochromocytoom gerandomiseerd studie met vergelijking adrenoreceptorantagonisten voor preoperatieve therapie

Het feochromocytoom (PCC) is een zeldzame maar klinisch relevante
neuro-endocriene tumor die catecholamines secerneert. PCC is meestal in de
bijnier is gelokaliseerd, maar kan ook uitgaan van de chroomaffiene cellen in
de sympathische ganglia. In dit studieprotocol wordt met PCC een chroomaffiene
tumor aangeduid die catecholamines (adrenaline en/of noradrenaline) secerneert
en zowel in de bijnier (adrenaal) als extra-adrenaal kan zijn gelokaliseerd.
Epidemiologische gegevens over PCC in Nederland zijn niet beschikbaar.
Gebaseerd op de gegevens uit het PA Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA),
vonden wij een incidentie van 117 casus van PCC in het jaar 2007
(ongepubliceerde data).
PCC kan voorkomen als onderdeel van een autosomaal overerfbaar
syndroom, veroorzaakt door kiembaanmutaties in the RET proto-oncogen (Multiple
Endocriene Neoplasia type 2 syndroom), VHL gen (von Hippel-Lindau ziekte), NF1
gen (Neurofibromatosis type 1), of in een van de genen die coderen voor de
subunits van mitochondriaal complex II, zijnde het succinaat dehydrogenase
(SDHB, SDHC, SDHD). PCC worden beschouwd als *sporadisch* wanneer de familie
anamnese negatief is. Recente studies hebben echter bij een significant aantal
patiënten met een sporadisch PCC kiembaanmutaties aangetoond in een van de PCC
gevoeligheidsgenen, met mutatiefrequenties variërend van 7.5-14.6% in de
bestudeerde populaties. Op grond hiervan wordt bij alle patiënten met een PCC
genetisch onderzoek aanbevolen. Recent zijn nieuwe PCC gevoeligheidsgenen
beschreven en het is te verwachten dat toekomstig onderzoek nieuwe PCC
gevoeligheidsgenen aan het licht zal brengen.
PCC representeert een chirurgisch te genezen vorm van hypertensie. Hypertensie
bij patiënten met PCC kan continu of paroxysmaal aanwezig zijn, maar kan bij
een minderheid van de patiënten ook ontbreken. PCC is potentieel een
levensbedreigende aandoening en gaat gepaard met een hoog risico voor
cardiovasculaire complicaties zoals een hartinfarct, hartritmestoornissen,
cardiomyopathie, beroerte en longoedeem. Dit klinisch beeld is het gevolg van
de ongecontroleerde afgifte van catecholamines door de tumor aan de bloedbaan.
Deze afgifte kan worden uitgelokt door stimuli zoals een operatie of algehele
anesthesie. Om deze ernstige en potentieel fatale complicaties te vermijden
wordt doorgaans preoperatieve behandeling met een alfa-antagonist aanbevolen.
In dit verband bestaat de meeste ervaring met fenoxybenzamine, een
niet-selectieve en niet-competitieve alfa1- en alfa2-antagonist. Als
alternatief wordt ook doxazosine aanbevolen, een selectieve en competitieve
alfa1-antagonist. In de literatuur wordt gesuggereerd dat de intraoperatieve
bloeddrukcontrole bij voorbehandeling met doxazosine minstens even effectief is
als met fenoxybenzamine, en dat doxazosine een gunstiger bijwerkingenprofiel
heeft. Daarnaast is gesuggereerd dat doxazosine minder aanleiding zou geven tot
postoperatieve hypotensie. Ernstige postoperatieve hypotensie noodzaakt tot
opname op een intensive care unit, waar volumetherapie en noradrenaline kunnen
worden toegediend onder strikte monitoring van de bloeddruk. Onderzoeksgegevens
m.b.t. de optimale preoperatieve farmacologische behandeling van patiënten met
een PCC zijn schaars en niet-consistent. Alle tot nu toe uitgevoerde
onderzoeken zijn retrospectief van opzet en kampen met diverse methodologische
tekortkomingen zoals bijvoorbeeld het ontbreken van randomisatie, het gebruiken
van historische controles en de afwezigheid van een gestandaardiseerd
anesthesieprotocol. Er is tot nu toe nog nooit een prospectieve gerandomiseerde
studie verricht waarbij de effecten van fenoxybenzamine and doxazosine met
elkaar werden vergeleken. De optimale preoperatieve medicamenteuze behandeling
is derhalve onbekend. Tijdens een recent internationaal PCC symposium werd dan
ook vastgesteld dat er in dit verband geen specifieke aanbevelingen zijn af te
geven. Uit een door ons uitgevoerde enquete onder de 8 universitaire medische
centra in Nederland bleek dat voor deze indicatie bijna de helft van de
ziekenhuizen fenoxybenzamine gebruikt en de overige doxazosine. Deze
medicamenten worden gewoonlijk gedurende 2-3 weken voorafgaande aan de operatie
voorgeschreven. Deze preoperatieve medicamenteuze voorbereiding vindt klinisch
of poliklinisch plaats, afhankelijk van patiënt gerelateerde factoren (bijv.
ernst klinisch beeld, geografische factoren) en lokale ervaringen.
Preoperatieve volumetherapie wordt aanbevolen in alle patiënten met
PCC. De rationale hierachter is gebaseerd op het gegeven dat er bij PCC sprake
is van een verminderd intravasculair volume, dat wordt hersteld onder invloed
van de behandeling met alfa-antagonisten. Zonder toediening van volumetherapie
zou ernstige hypotensie kunnen optreden. Op grond hiervan is het gebruikelijk
om een zoutrijk dieet aan te bevelen tijdens de behandeling met
alfa-antagonisten en direct voorafgaand aan de operatie een zoutinfusie toe te
dienen (2 L NaCl 0.9% i.v. in 24 uur).
Verschillende medicamenten, waaronder anesthetica, kunnen een ongecontroleerde
catecholamine secretie uitlokken met ernstige hemodynamische instabiliteit tot
gevolg. Patiënten worden daarom geadviseerd altijd een document bij zich te
dragen waarop alle medicatie staat vermeld die bij PCC is gecontraïndiceerd. Er
bestaat geen consensus ten aanzien van het optimale anesthesie management
tijdens resectie van een PCC, aangezien er geen gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken over dit onderwerp beschikbaar zijn.
PRESCRIPT is het eerste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek waarbij de
effecten van voorbehandeling met fenoxybenzamine of doxazosine op de
intraoperatieve hemodynamiek worden vergeleken in een groep patiënten met PCC.
PRESCRIPT verschaft bovendien een unieke gelegenheid om prospectief gegevens te
verzamelen met gedetailleerde informatie over onderwerpen zoals presenterende
klachten en verschijnselen, perioperatieve uitkomsten en de resultaten van
biochemisch, beeldvormend en genetisch onderzoek in een relatief grote groep
patiënten met PCC. De resultaten van deze studie zullen naar verwachting een
directe invloed hebben op nationale en internationale richtlijnen met
betrekking tot de perioperatieve zorg van patiënten met PCC.

Het primaire doel van het onderzoek is om te bepalen welke van twee frequent
gebruikte medicamenten voor preoperatieve voorbereiding de beste
intraoperatieve hemodynamische controle verschaft bij patiënten die PCC
resectie ondergaan.

Secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
o identificeren van andere determinanten van intraoperatieve hemodynamische
controle. Potentiële determinanten zijn: geslacht of leeftijd van de patiënt,
klinische setting van preoperatieve management (d.w.z. poliklinisch of
klinisch), preoperatieve concentraties van catecholamines or N-terminal
pro-brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP), PCC grootte, sporadisch of
erfelijk PCC
o prospectief beschrijven van klachten en verschijnselen PCC in een groot
cohort van patiënten. NB: tot op heden zijn klachten en verschijnselen alleen
retrospectief beschreven
o prospectief beschrijven van de resultaten van verschillende diagnostische
technieken
o prospectief bepalen van de verdeling tussen sporadisch en erfelijk PCC in
een groot Nederlands cohort patiënten
o aanleggen van een biobank met bloed- en weefselmonsters ten behoeve van
toekomstig onderzoek naar PCC

Gerandomiseerd gecontroleerd niet-geblindeerd onderzoek.

Niet van toepassing

Deelnemers worden niet blootgesteld aan extra risico*s, omdat in PRESCRIPT
eigenlijk alleen de werkzaamheid van twee frequent voorgeschreven
alfa-antagonisten met elkaar wordt vergeleken. Met uitzondering van een aantal
extra metingen, wijken de diagnostische evaluatie en het klinische management
niet af van de huidige klinische praktijk.