Een multicentrum, dubbel geblindeerde, gerandomiseerde, placebo-gecontrolleerde, parallel-groep, fase 3 studie om de effecten van macitentan te evalueren met betrekking tot inspanningscapaciteit in proefpersonen met het Eisenmenger syndroom.

Eisenmenger syndroom behoort tot groep 1.4.4 van de Dana punt klinische
classificatie van pulmonale hypertensie (PH) [Simonneau 2009] [see Appendix
5.2]. ES representeert de meest vergevorderde vorm van congenitale
hartafwijking geïnduceerde pulmonale arteriële hypertensie (PAH) [Beghetti
2009]. Het wordt gekarakteriseerd door een verhoogde pulmonale vaatweerstand
(PVR) en een rechts-naar-links shunting door een systemische-naar-pulmonale
circulatie verbinding. De ziekte is een progressieve multi-orgaan ziekte. De
symptomen en complicaties zijn onder andere kortademigheid, cyanose,
flauwvallen, vermoeidheid, bloedspuwingen, erythrocytose, cerebrovasculaire
accidenten, hersenenabcessen, aritmieën en uiteindelijk rechter
hartfalen[Baumgartner 2010, Diller 2007]. Door vooruitgang in chirurgie en
pediatrische cardiologie is de prevalentie van ES in de westerse wereld
gereduceerd met 50% in de afgelopen 50 jaren. Het wordt nu geschat dat meer dan
50% van de patiënten met ES hun 5de decennium haalt. [Moons 2009].
Desalniettemin blijft het een verwoestende aandoening met hoge mortaliteit en
aanzienlijke impact op het leven van de patiënt [Baumgartner 2010, Diller 2007].
Beschikbare behandelopties voor patiënten met ES waren beperkt tot empirische
palliatatieve maatregelen zoals zuurstof, warfarine, diuretica, hoge dosering
calciumkanaal blokkers, en een lange termijn continue behandeling met
intraveneus epoprostenol [Galie 2008a], totdat de BREATHE-5
placebogecontrolleerde trial en de daarop volgende open-label (OL) studie de
voordelige effecten van bosentan gemedieerde duale endotheline receptor
blokkade in deze patiëntenpopulatie aantoonde. [Galie 2006, Gatzoulis 2008].
Heden ten dage , worden patiënten met ES normaalgesproken behandeld met de
endotheline receptor antagonist (ERA) bosentan of andere PAH-specifieke
therapieën (bijv. phosphodiesterase-5 [PDE-5] remmers, prostanoiden) maar
alleen bosentan heeft efficiency aangetoond in een gecontrolleerde multi-center
trial. Longtransplantatie met reparatie van het hartdefect of hart-long
transplantatie is de laatst behandeloptie voor patiënten met aanwijzingen voor
een slechte prognose, maar leidt tot een beperkte stijging van de
levensverwachting.. Baumgartner 2010, Moons 2009, Trulock 2001].
Macitentan / ACT 064992 is een oraal werkzame, non-peptide, krachtige duale ETA
en ETB receptor antagonist geselecteerd voor klinische ontwikkeling in PAH and
andere indicaties geassocieerd met een geactiveerd ET-systeem. Macintentan
toont een dosisafhankelijke werkzaamheid gelijk aan dat wat is aangetoond voor
bosentan (Tracleer®, de eerste ERA geregistreerd voor de behandeling van
patiënten met PAH) in preklinisch modellen van hypertensie en PAH. Maar
macitentan is ongeveer 10 keer krachtiger dan bosentan.
De ERA bosentan was het eerste medicijn dat werkzaamheid aantoonde in patiënten
met ES in een gecontrolleerde klinische trial, waarbij het verbetering in
cardiale hemodynamische parameters en inspanningscapaciteit aantoonde.
Endotheline receptor antagonisme is dus een belangrijke therapeutische
strategie geworden in pulmonale vaculopathie geassocieerd met ES. In de onlangs
voltooide AC 055-302 / SERAPHIN studie, heeft macitentan werkzaamheid
aangetoond in PAH patienten door de verbetering in klinische uitkomst,
functionele status en inspanningscapaciteit.
De huidige studie heeft als doel het aantonen dat macitentan de
inspanningscapaciteit van patiënten met ES verbetert.

Om aan te tonen dat macitentan de inspanningscapaciteit verbetert in
vergelijking met placebo in patiënten met het eisenmenger syndroom.

Dit is een prospectieve, multicentrum, dubbel geblindeerde, gerandomiseerde,
placebogecontrolleerde, parallelgroep fase 3 studie.
De trial is ontworpen om de werkzaamheid van macitentan versus placebo aan te
tonen door het verbeteren van de inspanningscapaciteit (6MWD) in proefpersonen
met ES. Ongeveer 220 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een 1:1
ratio in twee behandelgroepen (macitentan, placebo). Dit betekent ongeveer 110
proefpersonen per groep.
Het is gepland de studie in ongeveer 90 centra in 30 landen te laten uitvoeren.
Hierbij zullen ongeveer de helft van de centra deelnemen aan de hemodynamische
substudie.
Aan de hemodynamische substudie zullen ongeveer 80 (evalueerbare) proefpersonen
meedoen in gespecialiseerde centra, waar de hemodynamische verkennende
eindpunten door middel van hart catheterisatie tijdens de baseline en bezoek 6
(dat is tijdens week 16 of eerder in geval van een voortijdige discontinuatie
van het onderzoeksmiddel). Alle geschikte volwassen patiënten op deze sites
zullen worden geincludeerd in de sub-studie tot dat het vereiste aantal
gerecruteerd is. Daarna zullen proefpersonen worden geincludeerd in de
hoofdstudie.
Protocolvereiste procedures zullen worden uitgevoerd volgens het
onderzoeksschema [Tabel 1] en zijn beschreven in sectie 3.9 van het protocol.

De studiemedicatie zijn macitentan in de dosering van 10 mg of placebo.

Verrichtingen gedaan tijdens screening zijn:
Lichamelijk onderzoek (inclusief vitale parameters, SpO2 en lengte en gewicht)
Echocardiografie (wanneer dit niet binnen 1 jaar voor screening gedaan is)
Longfunctietest
12-lead ECG
6 minuten looptest
Bepalen van de WHO functionele klasse
Hartcatheterisatie (voor proefpersonen die deelnemen aan de hemodynamische
substudie moet dit plaatsvinden in de screening periode. Voor patiënten die
niet deelnemen aan de hemodynalische substudie moet deze procedure binnen 5
jaar voor de randomisatie uitgevoerd worden)
SF-36 vragenlijst
Laboratorium testen (waarvoor bloed afgenomen wordt bij de patiënt)

Lichamelijk onderzoek wordt herhaald tijdens elk bezoek, 12 lead ECG tijdens
bezoek 6, 6MWT tijdens bezoek 2,4,5 en 6, bepaling van de WHO klasse tijdens
bezoek 2,3,4,5 en 6, hart catheterisatie tijdens bezoek 6 als de patiënt
meedoet aan de substudie, SF-36 vragenlijst tijdens bezoek 2, 4 en 6 en
laboratoriumtesten tijdens bezoek 2, 3,4,5,6 en 7.

Bijwerkingen van macitentan worden beschreven in de Investigator*s Brochure
versie 8 (Sep11)
Voor mogelijk complicaties betreffende de hartkatheterisatie dient section E9
van dit ABR-form bekeken te worden.

Het verrichten van dit onderzoek kan worden gerechtvaardigd doordat eisenmenger
syndroom een ernstige ziekte is die niet kan worden genezen en tot de dood kan
leiden. Een goed inzicht in de werkzaamheid van macitentan is erg belangrijk om
tot een optimale behandeling te komen.