Een fase 1, gerandomiseerd, dubbel-blind onderzoek met enkelvoudige en meervoudige oplopende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinietiek en farmacodynamiek van RG2459 to onderzoeken in gezonde vrijwlligers, inclusief een "proof-of-concept" studie met een enkelvoudige dosis in patienten met een hepatitis C virus infectie en een medicatie interactie deel met simeprevir (TMC435) in gezonde vrijwilligers.

RG2459 en simeprevir zijn nieuwe middelen die mogelijk gebruikt kunnen worden
bij de behandeling van chronische hepatitis C infecties. RG2459 en simeprevir
werken door de vermenigvuldiging van het hepatitis C virus te remmen via
verschillende mechanismes. Dit is de eerste keer dat RG2459 aan de mens wordt
toegediend. Simeprevir bevindt zich in de ontwikkelingsfase en is niet
geregistreerd als geneesmiddel, maar is al eerder aan mensen toegediend.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 4 delen, Deel A, B, C en D.
Het doel van het onderzoek is te onderzoeken hoe enkelvoudige doseringen van
RG2459 worden verdragen door gezonde vrijwilligers en patiënten met een
hepatitis C infectie en hoe meervoudige doseringen van RG2459 worden verdragen
door gezonde vrijwilligers. Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre
RG2459 in het lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt
farmacokinetiek genoemd), wanneer het alleen gegeven wordt of in combinatie met
simeprevir. De farmacokinetiek van simeprevir zal ook worden onderzocht als het
alleen gegeven wordt of in combinatie met RG2459. Tevens wordt de veiligheid en
verdraagbaarheid van een enkelvoudige dosis RG2459 onderzocht wanneer het
gegeven wordt in combinatie met simeprevir. Het effect van RG2459 op biomarkers
in het bloed zal ook worden bestudeerd (dit wordt farmacodynamiek genoemd) in
gezonde vrijwilligers en patiënten met een hepatitis C infectie. Het effect van
RG2459 op de intensiteit van de hepatitis C infectie zal worden onderzocht in
patiënten met een hepatitis C infectie.

Gedurende Deel A, wordt het effect van een enkele toediening van RG2459 in
gezonde vrijwilligers onderzocht. Gedurende Deel B wordt het effect van
meerdere toedieningen van RG2459 in gezonde vrijwilligers onderzocht. Deel C
zal de interactie tussen RG2459 en simeprevir in gezonde vrijwilligers
onderzoeken. In Deel D worden enkelvoudige toedieningen van RG2459 onderzocht
in patiënten met een hepatitis C infectie.

RG2459 Simpeprevir (alleen in deel C)

Omdat RG2459 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden toegediend
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van RG2459 bij mensen bekend.
RG2459 is wel in dieren bestudeerd. Over het algemeen werd toediening van
RG2459 goed verdragen.

In muizen werd, na een enkelvoudige onderhuidse injectie met een dosis tot 450
mg/kg, een kleine verlaging in cholesterol alsmede een kleine verhoging in
alkalische fosfatase (enzym van de lever) gezien. Na 6 wekelijkse onderhuidse
injecties met een dosis tot 45 mg/kg/week in muizen, werd een verlaging van het
cholesterol gezien als ook een verhoogde activiteit van leverenzymen. Op de
plaats van de injectie, werden belletjes in een bepaald type bloedcellen
(minimale vacuolatie van macrofagen) gezien, wat beschouwd werd als het gevolg
van opname van de onderzoeksstof RG2459 door de macrofagen.

In apen (langstaart makaken) werd, na een enkelvoudige onderhuidse injectie met
een dosis tot 150 mg/kg, verhoogde activiteit van leverenzymen, verlaagde
cholesterol, verhogingen in bloedstollingsfactoren (verlenging van geactiveerde
partiële tromboplastinetijd en verhoogde fibrinogeen concentratie) gezien. In
de lever, nieren, lymfeklieren en op de plaats van de injectie werden
microscopische veranderingen gezien, voornamelijk vacuolatie van
macrofaag-achtige cellen. Op Dag 14 trad er minimale toename in grootte
(hypertrofie) van levercellen en minimale cel dood (necrose) op in de lever van
mannetjesapen bij een dosis van 150 mg/kg. Op Dag 29 trad minimale cel dood op
in de lever van vrouwtjesapen bij een dosis van 150 mg/kg. Wederom werd
vacuolatie van de macrofagen gezien.

Deel C, Simeprevir:

De dosis simeprevir die zal worden gebruikt in deze studie, 150 mg, is al
eerder aan mensen gegeven. In een eerder onderzoek met enkelvoudige en
meervoudige doseringen van simeprevir bij gezonde vrijwilligers, bleken
enkelvoudige doseringen tot 600 mg en meervoudige dosering tot 400 mg eenmaal
daags en 200 mg tweemaal daags veilig en goed te worden verdragen. De meest
voorkomende bijwerkingen in gezonde vrijwilligers waren hoofdpijn,
fotosensitiviteitsreactie (verbranden), diarree, buikpijn en opgezwollen buik.