Vergelijking van een eenmalige gift fibrinogeen met placebo en het aantal bloedtransfusies na aorta ascendens chirurgie

Cardiothoracale chirurgie (CTC) gaat gepaard met bloedverlies en een verhoogd
risico op gestoorde stolling door het gebruik van een hartlongmachine (HLM).
Stolling is een proces van primaire hemostase door trombocytenadhesie en
-aggregatie, gevolgd door secundaire plasmatische stolling en fibrine vorming.
Tijdens CTC is fibrinogeen de eerste stollingsfactor die een kritieke
concentratie bereikt noodzakelijk voor stolling. Point of Care
stollingsonderzoek met Tromboelastografie (TEG) geeft kwalitatieve informatie
over plasmatische stollingsfactoren en stolselsterkte. Stollingsfactor
specifieke correctie van een gestoorde stolling verbetert de stolselsterkte en
vermindert daardoor het aantal allogene bloedtransfusies perioperatief. Dit kan
resulteren in afname van bloedverlies postoperatief en verkleining van het
re-operatierisico op korte en lange termijn.
De hypothese van deze studie is dat een eenmalige gift fibrinogeenconcentraat
(FC) direct na CTC leidt tot afname van het aantal allogene bloedtransfusies
bij patiënten met een klinisch, en door TEG geobjectiveerde, gestoorde
stolling.

Het doel van deze studie is het beantwoorden van de volgende onderzoeksvraag:
leidt het primair corrigeren van de stolling met een eenmalige gift
fibrinogeenconcentraat na aorta ascendens reconstructie tot een afname van het
aantal allogene bloedtransfusies, ten opzichte van placebo.

Monocenter, prospectieve, dubbelblind, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie.

Tijdens de operatie wordt de stolling Point of Care met TEG gemeten en wordt het gebruikelijke intra-operatieve hemostase protocol gevolgd (transfusie van bloedproducten in de vorm van bloedplasma (FFP) , trombocyten (5ET) en erythrocyten (PRBC) op basis van TEG uitslag en laboratoriumonderzoek). Na afkoppeling van de HLM krijgt een studiepatiënt eenmalig fibrinogeenconcentraat (FC) of placebo intraveneus toegediend. Er wordt gerandomiseerd naar FC (4,6 of 8 gram, afhankelijk van het gewicht) opgelost in water of een equivalent volume aan 0,9% NaCl.

Algehele anesthesie en monitoring
Electieve aorta ascendens-boog reconstructie vindt plaats onder algehele
anesthesie. Voorafgaande aan inductie krijgt een patiënt routinematig een
veneuze canule in de hand en een arteriële canule in de a. radialis rechts. Na
inductie wordt een endotracheale tube geplaatst, een arteriële canule in de a.
radialis links, een centraal veneuze lijn in de v. jugularis rechts en een
oesophageale echoprobe. Het anesthesiologisch beleid voor een studiepatiënt
verschilt niet van een patiënt die niet meedoet aan de studie.

TEG
Intra-operatief vindt routinematig monitoring van de stolling plaats met behulp
van TEG, uitgevoerd door de anesthesioloog. Per patiënt wordt 20 ml bloed
afgenomen, verdeeld over 4 tijdstippen, waarvan 6 ml routine bepalingen en 14
ml extra in het kader van de studie. Bloedsamples worden afgenomen uit de
arteriële canule of uit het circuit van de HLM. Er vindt geen extra venapunctie
of arteriële punctie plaats. De tijdstippen van TEG bepaling zijn vastgelegd in
het intra-operatieve hemostaseprotocol en zijn voor alle patiënten identiek.
Dit protocol vormt de basis van het studieprotocol. Op basis van de TEG uitslag
worden transfusieproducten besteld (FFP of 5ET). Een studiepatiënt krijgt een
eenmalige gift studiemedicatie direct na het staken van de HLM. Bij alle
studiepatiënten wordt tijdens de operatie op 3 tijdstippen tegelijkertijd met
de TEG bepaling ook een bloedsample afgenomen voor een bepaling van de plasma
fibrinogeenconcentratie

Studiemedicatie
Na het staken van de HLM krijgt een studiepatiënt eenmalig FC (4,6 of 8 gram,
afhankelijk van het gewicht) toegediend, of eenzelfde volume aan 0,9% NaCl.
Fibrinogeenconcentraat (merknaam Haemocomplettan P) is een normaal bestanddeel
van het menselijk plasma en werkt als endogeen fibrinogeen. Het wordt sinds
registratie in 1997 gebruikt voor therapie en profylaxe van hemorrhagische
diathese. In Nederland wordt het onder andere gebruikt bij grote bloedingen
peri-operatief en het heeft een vaste plaats in massa transfusie protocollen.
Fibrinogeen heeft een laag allergie risico en een laag risico op trombotische
complicaties. Dit wordt ondersteund door de registraties in het
farmacosurveillance programma van Haemocomplettan P wat slechts 9 meldingen van
trombotische bijwerkingen vermeldt op 250.000 doses van 4 gram in 21 landen.
(Blood Coagul Fibrinolysis 2009;20:535-40]
De groep die na staken van de HLM fibrinogeen toegediend krijgt zal naar
verwachting minder bloedtransfusieproducten nodig hebben door verbeterde
stolling. Dit leidt mogelijk tot een verbetering van het post-operatieve beloop
van de individuele patiënt.

Intensive Care en postoperatieve fase
Voor de post-operatieve zorg op de IC volstaan de dagelijkse routinematige
bloedbepalingen. In het kader van de studie wordt 24 uur na de gift FC/placebo
eenmalig 3ml bloed afgenomen ter bepaling van de plasma
fibrinogeenconcentratie. De bloedafname vindt plaats vanuit de arterielijn van
de patiënt. Er is geen extra venapunctie of arteriële punctie noodzakelijk.
Vierentwintig uur na de operatie wordt bij studiepatiënten het totaal aantal
getransfundeerde bloedproducten en het totale bloedverlies geregistreerd.
Hiervoor wordt de patiënt bezocht door een onderzoeker. Bij een ongecompliceerd
beloop verblijven patiënten na electieve aorta ascendens-boog reconstructie
normaliter gedurende 48 uur op de IC. Daarna vindt ontslag naar de afdeling
plaats. Gedurende de verdere ziekenhuisopname worden patiënten op afstand
gevolgd. De benodigde post-operatieve data worden door de onderzoekers uit het
EPD en Metavision (het op OK en IC gebruikte patiënt data management systeem)
verzameld. De studie wordt beëindigd na ontslag uit het ziekenhuis. Patiënten
zullen na ontslag niet opnieuw benaderd worden door de onderzoekers, in welke
vorm dan ook.

Substudies
De drie substudies betreffen vergelijkend en observationeel onderzoek.
(1) In aanvulling op de routine trombo-elastografie worden in het
studieprotocol TEG-fibrinogeen (FF-TEG) bepalingen verricht die aan het einde
van de studie bij de data analyse vergeleken worden met de von Clauss plasma
fibrinogeen bepalingen, die als de gouden standaard beschouwd wordt.
(2) Fibrinogeen is de eerste stollingsfactor die bij bloeding suppletie
behoeft, daarnaast is ook trombinegeneratie ter ondersteuning van de
stollingscascade essentieel. Om meer inzicht te krijgen in de hoogte van de
trombinepiek na staken van de HLM en het effect van toediening van FC en/of FFP
en 5ET hierop wordt de trombinepiek gemeten. Hiervoor wordt gelijktijdig met de
studie bloedafnames voor de (FF-)TEG en de plasma fibrinogeen bepaling viermaal
bloed afgenomen voor trombine generatie piek meting en stollingfactor
bepalingen (preoperatief, t=0, t=10, postoperatief en indien allogene
bloedtransfusie ook t=15). Dit betreft in totaal 36 ml (4x 9 ml) bloed wat als
citraat plasma in eigen beheer wordt verwerkt en opgeslagen totdat alle
bepalingen verricht worden.
(3) Erythrocyten leveren naast trombocyten en stollingsfactoren ook een
bijdrage aan stolselvorming omdat ze ingebouwd worden in het stolsel. Om meer
inzicht te krijgen in de relatie tussen stolselsterkte en het effect van de
hematocriet (Ht) hierop wordt dit op 2 tijdstippen gemeten. Bij inductie en na
staken van de HLM, worden Hb, Ht en trombocyten gemeten, dit betreft routine
onderzoek waarvan de afname tijdstippen voor de studie zijn gespecificeerd.
Hiermee wordt inzichtelijk wat de invloed is van de verlaagde Ht en trombocyten
getal op de stolselsterkte na staken van de HLM. Voor deze routine bepaling
wordt 6 ml (2x3ml) bloed afgenomen.