Farmacogenetica van astma-medicatie bij kinderen: Medicatie met anti-inflammatoire effecten met focus op neutrofielen.

Astma is een chronisch inflammatoire luchtwegaandoening die gekarakteriseerd
wordt door herhaalde luchtwegobstructie die spontaan of door behandeling
verbetert. Astma is de meest voorkomende chronische ziekte bij kinderen. Er
zijn verschillende medicijnen voor de behandeling van astma op de markt. De
standaard behandeling is gebaseerd op gebruik van inhalatie corticosteroïden en
het gebruik van ß2-agonisten om astma-aanvallen te voorkomen, goede longfunctie
te behouden en onstekingsreacties te moduleren. Niet alle patiënten reageren
goed op behandeling en de reactie op behandeling met medicijnen verschilt per
persoon. Het is niet duidelijk welke factoren de interindividuele variatie in
behandelrespons bepalen, maar een mogelijke verklaring kan zijn het bestaan van
verschillende ziekte fenotypes, milieu factoren en de genetische achtergrond.

Farmacogenetica richt zich op de vraag in welke mate de genetische achtergrond
verantwoordelijk is voor de interindividuele variabiliteit in behandel respons.
Farmacogenetische informatie kan helpen om corticosteroiden en andere
therapiëen beschikbaar te maken voor kinderen die er het meest profijt of de
minste bijwerkingen van hebben.
Verder, zullen er ook mogelijkheden zijn om medicijnen te ontwikkelen die
normaal gesproken niet ip de markt zouden komen vanwege potentiele toxiciteit
in een subgroep van patienten. Farmacogenetica zal leiden tot verbeterde
individuele behandel responsen. In dit project richten we ons op de
farmacogenetica van astma medicatie bij kinderen, maar de kennis zal toepast
worden voor alle astma patiënten.

Daarnaast zullen we ons richten op het bestuderen van ontstekingspatronen bij
astma en het identificeren van niet-genetische markers voor behandelrespons,
met een focus op ontstekingsmarkers. Luchtwegontsteking is een belangrijk
kenmerk van astma. Bij luchtwegonsteking kunnen verschillende typen
immuuncellen betrokken zijn, waaronder eosinofielen en neutrofielen. Meer
inzicht in de verschillende typen van inflammatie en hoe deze verschillende
typen reageren op medicatie kan bijdragen aan een betere behandeling van
astmapatienten. Daarnaast zullen we in het kader van een pilot variaties in het
microbioom bestuderen bij kinderen met ongecontroleerd astma. Het microbioom
verwijst naar de samenstelling van bacteriestammen in de darmen. Deze
samenstelling ligt al vroeg in het leven vast, maar kan beïnvloed worden door
ziekte en geneesmiddelen. Het microbioom in de darmen heeft invloed op het
immuunsysteem en we willen onderzoeken of we het microbioom kunnen meten bij
kinderen met ongecontroleerd astma en of ouders en kinderen hieraan mee willen
doen.

Het doel van het onderzoek is om de effecten van genetische variatie op de
behandelrespons bij kinderen die astma medicatie gebruiken te onderzoeken.
Farmacogenetica geeft inzicht om behandel respons in kinderen met astma te
karakteriseren en te voorspellen. In de tweede fase van het onderzoek worden
ook andere (niet-genetische) karateristieken van kinderen die wel of niet
reageren op astma medicatie onderzocht. De focus ligt hierbij op het verband
tussen inflammatie en behandelrespons.

Daarbij zullen de volgende onderzoeksvragen beantwoord worden:
- Wat zijn de karakteristieken van kinderen die niet reageren op
farmacologische behandeling?
- Welke polymorfismen in genen betrokken in farmacologische of
anti-inflammatoire routes kunnen gedetecteerd worden bij kinderen die
astmamedicatie gebruiken?
- Welke polymorfismen in genen betrokken in farmacologische of
anti-inflammatoire routes zijn geassocieerd met behandel respons bij kinderen
die astmamedicatie gebruiken?
- Hebben kinderen die niet reageren op medicatie een ander type
luchtwegonsteking, dan kinderen die wel reageren op astmamedicatie?
- Kunnen ontstekingsmarkers de behandelrespons bij kinderen die astmamedicatie
gebruiken voorspellen?
- Kunnen we variaties in het microbioom meten bij kinderen die veel
astmaklachten hebben ondanks astmamedicatie?

Het betreft een obervationele studie: aan de ouders van kinderen die astma
medicatie gebruiken wordt gevraagd om een vragenlijst in te vullen en wordt
gekeken of de kinderen hun inhalatie medicijnen op de juiste wijze gebruiken,
daarnaast worden er DNA monsters verzameld en genotyperingen gedaan. Tijdens
het apotheekbezoek zullen we spirometrie en stikstofoxide in uitademingslucht
meten. Dit zijn beiden non-invasieve metingen en geven een indicatie voor
luchtwegconditie en ontsteking van de luchtwegen. Daarnaast zullen we de
huisarts van de kinderen een brief sturen met de vraag of er gegevens
beschikbaar zijn omtrent IgE in bloed en longfunctie onderzoek (bronchiale
hyperreactiviteit) van de afgelopen 12 maanden. Indien dit zo is, zullen we
deze gegevens uit het huisartsinformatiesysteem extraheren.

Een subgroep van de kinderen (slechte responders en goede responders) zullen we
uitnodigen voor verder onderzoek bij de afdeling kinderlongziekten van het
Wilhelmina Kinderziekenhuis. Tevens zullen 10 kinderen met astma die onder
behandeling staan bij de afdeling Kinderlongziekten geincludeerd worden voor
het onderzoek. Voorafgaand dit bezoek zullen ouder en kind thuis een
vragenlijst invullen over astmaklachten, medicatiegebruik en omgevingsfactoren
middels het astmaportaal (digitaal). Tijdens het bezoek in het WKZ zal er
spirometrie worden uitgevoerd bij het kind, vluchtige en niet-vluchtige stoffen
in uitademingslucht worden gemeten en speeksel en bloed (30mL) worden afgenomen
voor onderzoek naar inflammatoire markers voor therapieresponse. Profielen van
biomarkers worden vergeleken tussen goede en slechte responders, waarbij deze 2
groepen verder worden gestratificeerd op NO. Het betreft waarschijnlijk 180
kinderen die benaderd zullen worden voor vervolgonderzoek (zie p. 17
studieprotocol).

Van de laatste 5 kinderen met astma die onder behandeling staan bij de afdeling
Kinderlongziekten en daar geincludeerd worden zullen we ook vragen of ze een
beetje ontlasting willen inleveren voor onderzoek naar het microbioom. Dit
ontlasting kan thuis worden afgenomen in speciale buisjes en meegenomen worden
naar het studiebezoek. Ook zullen we de ouders en het kind vragen om een
vragenlijst in te vullen met factoren die van invloed kunnen zijn op het
microbioom (bijv. antibiotica gebruik, geboortekanaal en voedingspatronen)

Er zijn geen risico's verbonden aan deelname. De belasting voor de
proefpersonen bestaat eruit dat ze met hun ouders naar de apotheek moeten komen
voor het invullen van de vragenlijst, het krijgen van de inhalatie instructie
en de uitvoering van twee korte long functie testen. Daarnaast zal een
speekselmonster geleverd worden.

Met betrekking tot fase 2 van het PACMAN onderzoek zijn de risico's voor de
proefpersoon minimaal. Een deel van de kinderen wordt uitgenodigd voor
aanvullend onderzoek in het Wilhelmina Kinderziekenhuis. Voorafgaand aan het
onderzoek vullen de ouders en het kind een vragenlijst in middels het
astmaportaal. Tijdens het bezoek in het WKZ wordt longfunctie onderzoek
uitgevoerd (weerstand van de luchtwegen en een reversibiliteitstest), worden
vluchtige en niet-vluchtige stoffen in uitademingslucht gemeten en wordt een
speeksel monster afgenomen. Dit betreffen non-invasieve metingen. Tevens zal er
bloed worden afgenomen (eenmalig, 30 mL). Verdovende creme of spray zal
gebruikt worden om om de pijn van het prikken te minimalizeren.

Met betrekking tot de microbiome analyse zijn er geen risico's verbonden aan
deelname. De belasting voor de proefpersonen bestaat eruit dat ze thuis
feces-samples zullen afnemen (m.b.v. een collectie-kit) en een vragenlijst
invullen.