Behandeling van slaapgerelateerde ademhalingsstoornis met voornamelijk centraal slaapapneu met adaptieve servoventilatie (ASV) in patiënten met hartfalen

Ondanks recente verbeteringen in de farmacologische behandeling blijft
chronisch hartfalen (HF) een klinisch syndroom met een hoge mortaliteit en
morbiditeit. Chronisch HF heeft een enorme impact op de kwaliteit van leven en
door de regelmatige opnames van patiënten ook grote consequenties voor de
gezondheidszorg budgetten. Ondanks dat therapie met bètablokkers, ACE-remmers
en andere medicatie en cardiale resynchronisatie therapie (CRT) standaard
therapie is geworden, houden veel patiënten last van persisterende klachten.
De meeste patiënten zullen uiteindelijk overlijden door cardiovasculaire
oorzaken, meestal door progressie van het hartfalen. Nieuwe interventies, die
symptomen reduceren, de kwaliteit van leven verbeteren en het aantal
ziekenhuisopnames en de mortaliteit verminderen zijn gewenst. Deze nieuwe
interventies zullen logischerwijs gericht zijn op specifieke subgroepen binnen
de chronische HF-patiënten en niet op de gehele populatie.
De behandeling van slaapgerelateerde ademhalingsstoornis (Sleep Disordered
Breathing (SDB)) is mogelijk zo*n nieuwe interventie. SDB komt vaak voor in
hartfalen populaties (gerapporteerde prevalenties van 50-75%). Het slaapapneu
syndroom is een slaapgerelateerde ademhalingsstoornis. Er zijn twee vormen:
obstructief slaapapneu (OSAS) en centraal slaapapneu (CSAS)/Cheyne-Stokes
ademhaling (CSR). OSAS komt voor in 20-45% van de HF-patiënten, een percentage
dat duidelijk hoger is dan in de normale populatie. CSAS/CSR wordt
gerapporteerd in 25-40% van de HF-patiënten.
Er zijn verschillende mechanismes waardoor slaapapneu schadelijk kan zijn voor
de hartfunctie, zoals hypoxia, herhaalde arousals tijdens de slaap met daarbij
een verhoogde sympathische activiteit. Behandeling van OSAS met CPAP
(Continuous Positive Airway Pressure) reduceert hypoxia en het aantal arousals,
en na een effectieve behandeling van een aantal maanden ook de sympathische
activiteit. Uit onderzoek is gebleken dat CPAP ook leidt tot daling van de
bloeddruk. Twee studies lieten duidelijke verbeteringen zien in de hartfunctie
over een periode van 1 en 3 maanden. Er is echter tot op heden geen grote
studie gericht op *survival* uitgevoerd. Gezien het positieve effect van CPAP
op slaperigheid, kwaliteit van leven en hypertensie in patiënten met OSAS is
een dergelijke studie nu moeilijk uit te voeren in patiënten met OSAS.
CSR leidt tot chemische, neurale en haemodynamische veranderingen die sterk
lijken op de veranderingen die gezien worden in OSAS en wordt vooral gezien in
de populatie met chronisch hartfalen. Het is een onafhankelijke risicofactor
voor overlijden in patiënten met chronisch HF. CSR kan worden behandeld met
zuurstof, CPAP of beademing (in oplopende volgorde van effectiviteit). Er zijn
echter weinig studies die klinische eindpunten onderzoeken. De enige studie tot
op heden die de impact van CPAP bij CSAS en hartfalen
op *survival* heeft onderzocht is de CANPAP-studie. Na een geplande
interim-analyse bleek de levensverwachting van patiënten in de interventiegroep
korter dan die van patiënten in de controlegroep. De CANPAP studie is daarom
voortijdig gestopt. Ondanks dat CPAP de CSAS verminderde (AHI daalde van 40
events/uur naar 19 events/uur), de nachtelijke zuurstofsaturatie, en
ejectiefractie en 6 minuten wandelafstand verbeterde, was er geen verbetering
in levensduur van de patiënten en geen daling in het aantal ziekenhuis
bezoeken. Na afloop is er echter nog eens goed gekeken naar de patiënten die
een verbetering lieten zien in hun slaapgerelateerde ademhalingsstoornis
(minder ademstops). Uit deze analyse bleek dat deze patiënten mogelijk een
langere levensduur en een verbeterde hartfunctie hadden.
De auteurs concluderen dat in patiënten met hartfalen, *Positive Airway
Pressure* mogelijk zowel de linker ventrikel ejectiefractie als de *survival*
verbeteren, wanneer de slaapapneu in een vroegtijdig stadium na start van de
behandeling effectief wordt behandeld.

Het doel van deze studie is het evalueren van de lange termijn effecten en de
kosteneffectiviteit van adaptieve servoventilatie (ASV) op de mortaliteit en
morbiditeit van patiënten met stabiel hartfalen als gevolg van linker ventrikel
systolische dysfunctie, die al optimale medische behandeling ontvangen en die
een slaapgerelateerde ademhalingsstoornis hebben, met voornamelijk centraal
slaapapneu.

Gerandomiseerd, multicenter, internationaal onderzoek met een parallel
groepsdesign, waarbij patiënten worden gerandomiseerd naar of de controle groep
(optimale medische behandeling) of naar de groep met actieve behandeling
(optimale medische behandeling + gebruik van ASV) in een 1:1 ratio. Er is geen
*schijn-positieve luchtwegdruk* behandeling in de controle groep. Aanname: de
interventie reduceert de hazard ratio met 20%. De *event rate* in de controle
groep is 35% in het eerste jaar. Er wordt aangenomen dat de hazard ratio
constant is.
De studie is gebaseerd op een event-driven (gestuurd door gebeurtenissen)
design: de laatste analyse zal worden uitgevoerd wanneer 651 events zijn
geobserveerd of wanneer de studie is stopgezet bij een van de interim analyses.
De primaire analyse wordt uitgevoerd in de *intention-to-treat* populatie, die
bestaat uit alle gerandomiseerde patiënten.

De AutoSet CS is een adaptieve servoventilator en is ontwikkeld op basis van ventilatoren voor positieve overdrukbehandeling (PAP). ASV normaliseert de ademhaling, waardoor slaaponderbrekingen en sympathische activiteit afnemen. ASV bepaalt de benodigde drukondersteuning om het doelvolume te behalen, het verhoogt de drukondersteuning als reactie op hypoventilatie, verlaagt de drukondersteuning als reactie op hyperventilatie, schakelt in geval van ernstig centraal apneu over op de 'timed modus met back up frequentie', voorziet in een constante lage druk als End Expirator Pressure (EPAP) tegen mogelijk aanwezig zijnde obstructieve apneus. De AutoSet CS geeft een ondersteuningsdruk (ventilatory pressure support) tussen de 3 en 16 cmH2O, bovenop een EPAP druk tussen de 4 en 15 cmH2O. De standaard EPAP is 5 cmH2O. De maximale inspiratoire druk is gelimiteerd op 25 cmH20. De AutoSet CS biedt >Climate Control>, een bevochtigingsysteem dat zich aanpast aan de condities van de omgeving om zo optimale druk en temperatuur te kunnen leveren, en daarmee de lange termijn therapietrouw te bevorderen.

Er zijn geen bijwerkingen en ongemakken te verwachten door deelname aan dit
onderzoek. De AutoSet CS wordt al meer dan 10 jaar gebruikt en is CE
gecertificeerd, wat betekent dat de machine is goedgekeurd voor gebruik in
landen van de Europese Unie.
Het bloedprikken kan na afloop een klein blauw plekje veroorzaken op de plaats
waar is geprikt. Soms kan het masker dat wordt gebruikt bij de AutoSet CS als
onprettig of oncomfortabel worden ervaren. In dat geval wordt het masker
geruild voor een ander masker.
Wanneer geloot wordt voor de interventiegroep (ASV+standaard medische
behandeling) hopen we te zien dat door het gebruik van de ASV therapie de
slaapgerelateerde ademhalingsstoornis verbetert en mogelijk ook dat het verloop
van het hartfalen vertraagt
Wanneer geloot wordt voor de controlegroep dan is de kans groot dat het
onderzoek geen directe voordelen voor de patiënt oplevert. Alle informatie die
uit dit onderzoek komt, kunnen we echter goed gebruiken en mogelijk kunnen we
op basis van de informatie uit dit onderzoek in de toekomst de behandeling van
mensen met een soortgelijke aandoening verbeteren.