Dit onderzoek is bedoeld om 1 dosis (15 ng/kg/minuut) Ularitide te vergelijken met een placebo-substantie, om te bekijken of Ularitide veilig en effectief is bij de behandeling van acuut gedecompenseerd hartfalen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair werkzaamheidseindpunt 1:
Verbetering van een hiërarchisch klinisch samengesteld eindpunt dat bestaat uit
elementen die verband houden met: globale beoordeling van de patiënt m.b.v. een
7-puntsschaal van symptoomverbetering, gebrek aan verbetering, of
verslechtering; aanhoudend of verslechterend hartfalen (HF) dat vraagt om
interventie (instelling of intensivering van IV-therapie, circulatoire of
ventilatoire mechanische ondersteuning, chirurgische interventie,
ultrafiltratie, hemofiltratie of dialyse); en mortaliteit (alle oorzaken).
Beoordeling van het klinische samengestelde eindpunt zal 6 uur, 24 uur en 48
uur na het begin van de IV-infusie van ularitide plaatsvinden.
De toestand van patiënten zal worden geclassificeerd als *verbeterd* als deze
matig of duidelijk is verbeterd op alle 3 tijdstippen (na 6 uur, 24 uur en 48
uur) en als deze niet voldoet aan de criteria voor *verslechterd* tijdens de
eerste 48 uur na het begin van de infusie van onderzoeksgeneesmiddel. De
toestand van patiënten zal worden geclassificeerd als *verslechterd* als ze
(tijdens de 48 uur) overlijden; hun HF verslechtert en een vooraf
gespecificeerde interventie nodig is op enig moment tijdens de eerste 48 uur;
of als hun globale beoordeling op één of meer van de 3 tijdstippen (na 6 uur,
24 uur of 48 uur) matig of duidelijk is verslechterd.
Co-primair werkzaamheidseindpunt 2 evalueert het uitblijven van
cardiovasculaire mortaliteit vanaf randomisatie tot het einde van de studie.
Primaire veiligheidseindpunten:
Mortaliteit (alle oorzaken) en heropname in het ziekenhuis om cardiovasculaire
redenen 30 dagen na het begin van de infusie van onderzoeksgeneesmiddel.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• Lengte van het verblijf van de index hospitalisatie in uren na het begin van
de studie drug infusie tot 30 dagen.
• Lengte van het verblijf op de intensive care (intensive care unit [IC] of
intensive care unit [CCU]) tijdens de eerste 120 uur na de start van de studie
toediening van het geneesmiddel.
• Aantal gebeurtenissen van aanhoudende of verergerende HF vereisen een
interventie vanaf het begin van de studie geneesmiddelinfuus tot 120 uur.
• Deel van de patiënten met aanhoudende of verergerende HF en vereisen een
interventie vanaf het begin van de studie drug infusie tot 120 uur.
• Vermindering van rehospitalisatie voor hartfalen binnen 30 dagen na de
eerste ontslag uit het ziekenhuis.
• Veranderingen in N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-pro BNP) na 48
uur behandeling in vergelijking met baseline.
• Tijdig afronden dat de laatste dosis van IV medicijnen die kunnen worden
gebruikt voor de behandeling van HF (bijvoorbeeld diuretica, vasodilatoren, of
positief inotrope middelen) voor de eerste 120 uur na de start van de infusie
van het geneesmiddel.
• Verandering in serumcreatinine van baseline tot 72 uur.
• Gecombineerde mortaliteit (alle oorzaken) en heropname in het ziekenhuis om
cardiovasculaire redenen op dag 180 na het begin van de infusie van
onderzoeksgeneesmiddel, inclusief patienten die op dag 30 nog opgenomen zijn in
het ziekenhuis.
Achtergrond van het onderzoek
Het betreft een prospectief, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd,
dubbelblind, multinationaal, multi-center, fase-III-onderzoek naar het effect
van een continue intraveneuze (IV) ularitide-infusie op de klinische status van
patiënten (mannen en vrouwen tussen 18 en 85 jaar oud) met ADHF. Ularitide is
een experimenteel onderzoeksgeneesmiddel dat nog in geen enkel land is
goedgekeurd door de regelgevende instanties. Het is een chemisch
gesynthetiseerde vorm van urodilatine, een menselijk natriuretisch peptide dat
wordt geproduceerd in de nieren en voornamelijk wordt aangetroffen in urine en
in zeer lage concentraties in bloedplasma.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek is bedoeld om 1 dosis (15 ng/kg/minuut) Ularitide te vergelijken
met een placebo-substantie, om te bekijken of Ularitide veilig en effectief is
bij de behandeling van acuut gedecompenseerd hartfalen.
Onderzoeksopzet
Patiënten met ADHF die aan alle inclusiecriteria en aan geen van de
exclusiecriteria voldoen zullen op 1:1-basis via randomisatie continue
IV-infusie van ularitide 15 ng/kg LG/min of een overeenkomstige placebo
gedurende 48 uur krijgen toegewezen. Daarnaast kunnen patiënten (indien
klinisch aangewezen) alle passende therapie krijgen, die kan bestaan uit
vasodilaterende, inotrope en diuretische ondersteuning. Het gebruik van
nesiritide, levosimendan, milrinon of een andere fosfodiësteraseremmer is
echter tijdens de eerste 72 uur na de start van de infusie niet toegestaan.
Alle tijdstippen hebben betrekking op het begin van de infusie van
onderzoeksgeneesmiddel op het tijdstip*0 uur* (t0). Werkzaamheidseindpunten
zullen 6 uur, 24 uur en 48 uur na het begin van de infusie worden beoordeeld.
Veiligheidsparameters zullen tijdens ziekenhuisopname worden beoordeeld en
ongewenste voorvallen (AE*s) en ernstige ongewenste voorvallen (SAE*s) zullen
tot 30 dagen na het begin van de therapie worden geëvalueerd.
Alle patiënten zullen via telefonische follow-up op dag 60, dag 90, dag 180 en
elke 90 dagen na het begin van de onderzoeksbehandeling tot het eind van het
onderzoek worden gecontroleerd op het optreden van heropname in het ziekenhuis
om cardiovasculaire redenen en op mortaliteit (alle oorzaken).
Onderzoeksproduct en/of interventie
- Ularitide voor injectie. Ularitide, een natriuretisch peptide, wordt gelyofiliseerd met mannitol (2,5 mg ularitide met 20 mg mannitol) in gelabelde ampullen van 10 ml. - Overeenkomstige placebo, d.w.z. 20 mg mannitol in ampullen die identiek zijn aan de ampullen met ularitide om de blindering te handhaven. - Daarnaast kunnen patiënten (indien klinisch aangewezen) alle passende therapie krijgen, die kan bestaan uit vasodilaterende, inotrope en diuretische ondersteuning. Het gebruik van nesiritide, levosimendan, milrinon of een andere fosfodiësteraseremmer is echter tijdens de eerste 72 uur na het begin van de infusie niet toegestaan. - Zwangerschapstest tijdens screeningsbezoek bij vrouwen die een kind kunnen krijgen - Er zullen standaard beoordelingen plaatsvinden als lichamelijk onderzoek, controle van vitale functies (bloeddruk, hartfrequentie, lichaamstemperatuur), elektrocardiogrammen (registraties van de elektrische activiteit van het hart), een röntgenopname van de borstkas, en afname van bloedmonsters voor standaard laboratoriumtests. - Tijdens dit onderzoek zal ongeveer 120 ml bloed worden afgenomen. Er zal informatie als ras, geslacht, lengte, gewicht, medische voorgeschiedenis en medicatie van de proefpersonen worden verzameld. - Proefpersonen kunnen toestemming geven voor afname van een bloedmonster om biomarker-stoffen in hun bloed te onderzoeken. Dit is optioneel en proefpersonen kunnen ook aan de rest van het onderzoek deelnemen als zij geen bloedmonster voor biomarker-onderzoek willen laten nemen. -Onderzoeksbeoordelingen zullen plaatsvinden op de tijdstippen 0 uur, 6 uur, 24 uur, 48 uur, 60 uur, 72 uur , 120 uur en op dag 30 na het begin van de onderzoeksbehandeling. Er zijn meerdere telefoongesprekken voor follow up gepland (op dag 60, dag 90, dag 180 en elke 90 dagen na het begin van de onderzoeksbehandeling tot het eind van het onderzoek).
Inschatting van belasting en risico
Voordeel:
De onderzoeken en controle van de studie kunnen aanvullende informatie
opleveren waardoor de zorg voor de proefpersonen kan verbeteren. Bij twee
eerdere klinische onderzoeken zorgde Ularitide voor een significante
vermindering van een aantal klinische effecten van ADHF (significant
verminderde PCWP; significante verbetering van dyspneu; een dosisafhankelijke
stijging van de gemiddelde plasmaconcentratie cGMP).
Belasting en risico*s:
Wanneer een katheter in een ader wordt aangebracht, bestaat het risico op
blauwe plekken, ongemak, bloedingen en infectie. Naaldprikken in een ader voor
bloedafnames kunnen bloedingen, blauwe plekken, ongemak, infecties en/of pijn
op de prikplaats veroorzaken; de proefpersoon kan een licht gevoel in het hoofd
krijgen of duizelig worden. Intraveneuze infusies kunnen leiden tot weglekken
van vloeistof naar de omliggende weefsels en vorming van bloedstolsels. Tijdens
een ecg kan huidirritatie optreden door de elektroden of de gel die wordt
gebruikt. Tijdens een röntgenopname van de borstkas wordt de patiënt
blootgesteld aan een kleine hoeveelheid straling.
Behandeling met Ularitide kan leiden tot het optreden van ongewenste symptomen
(*bijwerkingen*) als hypotensie (lage bloeddruk), verwardheid, rusteloosheid,
dyspneu, duizeligheid, toegenomen zweten, zwakte, hoofdpijn en een verhoogde of
verlaagde hartslag, misselijkheid, verlies van het bewustzijn, en een bleke
huid.
Publiek
Cardiorentis, Steinhauserstr. 74
Zug CH-6301
CH
Wetenschappelijk
Cardiorentis, Steinhauserstr. 74
Zug CH-6301
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Mannen en vrouwen van 18-85 jaar oud.
2) Ongeplande ziekenhuisopname of bezoek aan afdeling Spoedeisende Hulp vanwege ADHF. Acuut HF is gedefinieerd als omvattende al het volgende:
a) Dyspneu in rust in achteroverleunende zittende houding (30 tot 45 graden), waarbij de dyspneu in de voorafgaande week is verergerd.
b) Radiologische aanwijzingen voor HF op een röntgenopname van de borstkas (indien een geschikte borst gecomputeriseerde tomografie scan wordt uitgevoerd, de röntgendetector is niet verplicht).
c) Brain natriuretisch peptide (BNP) >500 pg/ml of NT-pro BNP >2000 pg/ml.
3) In staat om met de infusie van het onderzoeksgeneesmiddel te beginnen binnen 12 uur na eerste klinische beoordeling door een arts op de afdeling Spoedeisende Hulp/in het ziekenhuis.
4) In staat om op betrouwbare wijze zelf symptomen te beoordelen.
5) Systolische bloeddruk (SBD) >=116 mmHg and <=180 mmHg. .
6) Aanhoudende dyspneu in rust ondanks standaard achtergrondtherapie voor ADHF (zoals bepaald door de onderzoeker) die IV furosemide (of gelijkwaardig diureticum) in een dosis van >=40 mg (of gelijkwaardig) moet omvatten, op enig moment na start van nooddiensten (ambulance, afdeling Spoedeisende Hulp of ziekenhuis). Op het moment van randomisatie moet de patiënt nog steeds symptomatisch zijn. Daarnaast mag de patiënt voorafgaand aan randomisatie gedurende ten minste 2 uur geen IV-bolus of medicatie om HF te behandelen van een diureticum toegediend hebben gekregen en mag voorafgaand aan randomisatie gedurende ten minste 2 uur de infusiesnelheid van lopende IV-infusies niet zijn verhoogd of verlaagd.
7) In staat om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en toestemmingsformulier te ondertekenen en dateren en toestemming te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (overeenkomstig nationale en plaatselijke privacyvoorschriften).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Bekende actieve myocarditis, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie, congenitale hartziekte, restrictieve cardiomyopathie, constrictieve pericarditis, ongecorrigeerde klinisch relevante primaire klepaandoeningen.
2) Behandeling met dobutamine in een dosis van >5 µg/kg/min of gebruik van geneesmiddelen ter ondersteuning van de bloeddruk op het moment van randomisatie.
3) Behandeling met levosimendan, milrinon, of een andere fosfodiësteraseremmer in de 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
4) Behandeling met nesiritide in de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
5) Creatinine klaring <25 mL/min/1.73m² (gemeten met behulp van de MDRD formule) op het moment van screening.
6) Geplande coronaire revascularisatieprocedure (percutane coronaire interventie of coronaire bypass-operatie) in de 5 dagen voorafgaand aan randomisatie.
7) Klinische diagnose van acuut coronair syndroom dat voldoet aan 2 van de volgende 3 criteria:
a) Langdurige pijn in de borstkas in rust, of een versneld patroon van angina;
b) ECG-veranderingen die wijzen op ischemie of myocardletsel, gedefinieerd als: een nieuwe ST-elevatie op het J-punt van twee anatomisch aangrenzende afleidingen met als afkappunten: >= 0,2 mV bij mannen >=40 jaar (> 0,25 mV bij mannen < 40 jaar) of >= 0,15 mV bij vrouwen in afleiding V2-V3 en/of >= 0,1 mV in andere afleidingen; of ST-depressie en T-golfveranderingen. Nieuwe horizontale of neerwaartse ST-depressie >= 0,05 mV in twee aangrenzende afleidingen; en/of nieuwe T-inversie >= 0,3 mV in twee aangrenzende afleidingen;
c) Serumtroponine >3 keer bovengrens van normaal.
8) Klinisch vermoeden van acute mechanische oorzaak van ADHF (bijv. papillaire spierscheuring). De diagnose hoeft niet te worden bevestigd via beeldvorming of hartkatheterisatie.
9) Anemie (hemoglobine <9 g/dl of hematocriet <25%).
10) Bekende vasculitis, actieve infectieve endocarditis, of vermoede infecties waaronder pneumonie, acute hepatitis, systemisch inflammatoire responssyndroom, of sepsis.
11) Lichaamstemperatuur >=38°C vlak voor randomisatie.
12) Acute of chronische respiratoire aandoening (bijv. ernstige chronische obstructieve longziekte) of primaire pulmonale hypertensie die voldoende is om dyspneu in rust te veroorzaken, wat het vermogen om dyspneu-beoordelingen of hemodynamische metingen te interpreteren kan beperken.
13) Terminale ziekte anders dan congestief hartfalen met een verwachte overlevingsduur van <180 dagen.
14) Eerdere blootstelling aan ularitide.
15) Bekende allergie voor natriuretische peptides.
16) Deelname aan een klinisch onderzoek met een experimenteel geneesmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
17) Huidig drugsgebruik of chronisch alcoholisme dat voldoende is om deelname en naleving van het onderzoeksprotocol te belemmeren.
18) Vrouwen die borstvoeding geven.
19) Vrouwen die een kind kunnen krijgen (dat wil zeggen vrouwen in de pre-menopauzale fase) zonder documentatie van een negatieve zwangerschapstest met urine/bloed binnen 12 uur voorafgaand aan randomisatie.
20) Een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor onderzoeksdeelname.
21) Wettelijke wilsonbekwaamheid of beperkte wettelijke wilsbekwaamheid.
22) Patienten die mechanische ondersteuning nodig hebben van de bloedsomloop.
23) Patienten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024249-59-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01661634 |
| CCMO | NL41635.008.12 |