[PETDE10] Beeldvorming van phosphodiesterase 10 A (PDE10A) enzymlevels in de hersenen van levende personen met de Ziekte van Huntington en gezonde controlepersonen met Positron Emissie Tomografie

De Ziekte van Huntington is een neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt
door progressief verlies van middelgrote 'spiny'-neuronen in het striatum en
leidt tot de ontwikkeling van chorea, psychiatrische symptomen en cognitieve
problemen. Het kenmerk van de ziekte is de stapeling van aggregaten van
gemuteerd huntingtine. Dit beïnvloedt de cyclische AMP (cAMP) signaalfunctie en
de gentranscriptie welke door het cAMP eiwit (CREB) mogelijk wordt gemaakt. Het
PDE10A enzym is zeer verrijkt in de middelgrote 'spiny'- neuronen van het
striatum en speelt een belangrijke rol bij de regulering van de cAMP en cGMP
concentraties. De doelgenen van CREB zijn de genen die verantwoordelijk zijn
voor neurotransmitter synthese, afgifte, signaalroutes en zenuwfactor (BDNF).
De remming van het PDE10A enzym door remmers zoals TP10, bleek de
neurodegeneratieve veranderingen in het striatum in diermodellen van de Ziekte
van Huntington te verminderen en de cAMP afhankelijke CREB signalering te
herstellen.
Voorlopige gegevens bij de mens suggereren dat [18F] MNI-659 een geschikt
radioligand is voor de beeldvorming van PDE10A in vivo.

Het voornaamste doel is het meten van de beschikbaarheid van het PDE10A enzym
in de hersenen bij gendragers van de Ziekte van Huntington (HDGECs) door het
meten en vergelijken van het verdelings volume (VT) van het radioligand
[18F]MNI-659 in het striatum (caudatus, putamen, ventrale deel (nucleus
accumbens)), globus pallidus, thalamus, cortex en cerebellum bij HDGECs en op
leeftijd (± 5 jaar)- en geslacht gematchte gezonde controle deelnemers (HCs).
De secundaire doelstellingen zijn:
1) het vergelijken van het vaste verdelings volume (VND) van [18F]MNI-659 in
het cerebellum van HDGECs en HCs. Indien er geen verschillen in het VND
gevonden worden zal het cerebellum beschouwd worden als een referentie regio
(VND) en zal de bindingscapaciteit (BPND) dan als volgt berekend worden:
(VT-VND)/VND en met het vereenvoudigde referentie weefsel model SRTM en
non-invasive Logan graphical analyse.
2) het vergelijken van de kinetiek, het metabolisme en de binding van het
[18F]MNI-659 bij HDGECs en HCs.
3) het vergelijken van de beschikbaarheid van het PDE10A enzym in delen van het
striatum (nucleus caudatus, putamen, ventrale striatum inclusief nucleus
accumbens) met de beschikbaarheid van D2 receptoren ([11C] raclopride) in
dezelfde regio*s bij HDGECs en HCs.
4) de correlatie tussen de beschikbaarheid van het PDE10A enzym en het aantal
CAG repeats te onderzoeken bij HDGECs
5) de correlatie te onderzoeken tussen de beschikbaarheid van het PDE10A enzym
(VT of BPND) en de duur van de ziekte (de klassieke definitie van wanneer
motorische symptomen voor het eerst zichtbaar worden zal gebruikt worden als
tijdsaanduiding van het ontstaan van symptomen), klinische metingen (fase en
UHDRS, functionele assessments (TFC) en psychiatrische en cognitieve schalen
(Cognitieve batterij)

Studie opzet
Het doel van deze studie is om de beschikbaarheid van het PDE10A enzym bij
personen HDGECs te meten gebruik makende van de recent ontwikkelde radioligand
[18F]MNI-659. De studie zal cross-sectioneel zijn waarbij personen uit
verschillende fases van de ziekte (premanifest, fase 1 en fase 2) vergeleken
zullen worden met gezonde controle deelnemers. HDGECs zullen gerecruteerd
worden vanuit de grote database van de Registratie of ENROLL-HD studie. De
studie kan gedurende de studie aangepast worden en bestaat uit drie stappen:

1a) Inclusie van 4 HCs in het eerste cohort om de kwantiteit, metabolisme en
eiwitbinding van [18F]MNI-659 te bevestigen. Deze 4 HCs zullen gematched worden
(leeftijd en geslacht) met het eerste cohort fase 1 HDGECs die geincludeerd
zullen worden. De gegevens daartoe zullen aangeleverd worden door het Europese
Netwerk voor de Ziekte van Huntington (EHDN).
1b) Inclusie van 5 fase 1 HDGECs en 1 extra HC (gematched op leeftijd en
geslacht) in het eerste cohort om de beschikbaarheid van het PDE10A enzym te
meten.
2) Inclusie van ca. 10 HDGECs patiënten en een gelijk aantal HCs (gematched op
leeftijd en geslacht) in de tweede cohort. De HDGECs zullen zijn uit een van
de volgende categorieën:
a) Pre-manifeste HDGECs indien PDE10A levels (VT) verminderd zijn met meer dan
40% in het eerste cohort van HDGECs.
b) Aanvullend fase 1 HDGECs, indien PDE10A levels (VT) verlaagd zijn met 30 tot
40% bij de HDGECs uit het eerste cohort.
Voorts kunnen er nog 5 fase 2 HDGECs gerecruteerd worden in dit cohort of
c) Fase 2 HDGECs, indien PDE10A levels (VT) verlaagd zijn met minder dan 30%
bij de HDGECs in het eerste cohort.
3) Inclusie van extra HDGECs en HCs (gematched op leeftijd en geslacht) om aan
een goede samples size te komen om de correlatie tussen PDE10A levels (VT of
BPND) en klinische meetwaarden te onderzoeken en tussen de PDE10A levels (VT)
en CAG repeats.

In de hele studie zullen er, alle stappen bij elkaar opgeteld, totaal 45 HDGECs
en een gelijk aantal HCs onderzocht worden.
Tussentijdse data-analyses zullen uitgevoerd worden door een Interim Review
Committee na de stappen 1a, 1b and 2. Deze commissie zal beslissen of de studie
door gaat of stopt en zal ook beslissen over hoeveel extra patiënten uit elke
fase geincludeerd zullen worden.
De HDGECs zullen 5 studie bezoeken ondergaan (screening, screening telefonische
follow-up, Magnetic
Resonance Imaging (MRI), Positron Emissie Tomografie (PET) and telefonische
follow-up) gedurende een maximum van 97 dagen.
De HCs zullen 4 studie bezoeken ondergaan (screening, MRI, PET and telefonische
follow-up) gedurende een maximum van 97 dagen.

De radioligands [11C]raclopride en [18F]MNI-659 zullen toegediend worden met
doses minder dan 10 microgram, binnen het micro doseer concept, en geen
farmacologische effecten worden verwacht. [11C]raclopride is een erkend
radioligand voor dopamine D2 receptoren die ontwikkeld is in het Karolinska
Institute (KI) in de jaren tachtig en is de werledwijd meest gebruikte PET
radioligand.
Nooit zijn er veiligheidsproblemen hierover gerapporteerd. [18F]MNI-659 is
toegediend bij 9 gezonde vrijwillligers in het Molecular Neuroimaging Center,
New Haven, CT, USA, zonder enige veiligheidsproblemen.
De geïnjecteerde radioactiviteit van [11C]raclopride zal 300 MBq/70 kg van het
lichaamsgewicht ±10% zijn en van 18F]MNI-659 zal het 185 MBq/70 kg van het
lichaamsgewicht ±10% zijn. De effectieve dosis van de injectie met
[11C]Raclopride + [18F]MNI-659 is 8 mSv (wat overeenkomt met de straling die
men opvangt wanneer men 2 jaar in Stockholm woont, omgerekend naar Nederland
ongeveer 3 jaar). Alhoewel de PET scan zelf geen pijn oplevert kan het stil
moeten liggen in de scanner enige ongemak veroorzaken. Claustrofobische
personen kunnen angstig zijn in de scanner.
Arteriële bloedafname wordt gedaan gedurende de PET metingen met [18F]MNI-659
om de ingangsfunctie voor compartimentele analyse af te leiden. Er zal in
totaal ongeveer 110 mL bloed afgenomen worden.
Het plaatsen van de arteriële canule zal gedaan worden onder plaatselijke
verdoving door een neuro-anesthetist. Door deze canule kan er een hematoom
ontstaan. Om dit te voorkomen of verminderen zal er een lokaal drukverband
aangelegd worden na de PET metingen aan de kant van de canule voor ongeveer 20
minuten.
Gezonde controle deelnemers zullen geen directe voordelen ondervinden van
deelname aan dit onderzoek, afgezien van de medische screening. Deze deelnemers
ontvangen een vergoeding voor de verloren tijd en eventuele ongemakken die
voorkomen uit deelname aan deze studie. HD patienten krijgen hun reiskosten
vergoed. Zij zullen geen directe voordelen hebben van hun deelname. Het enige
voordeel is dat men meer kennis over de ziekte verkrijgt met dit onderzoek en
de mogelijkheid dat deze kennis zal leiden tot mogelijke behandelingen in de
toekomst.