Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep veiligheid- en doeltreffendheidstudie gedurende 12 maanden van Leuco-methylthioninum bis(hydromethaansulfonaat) bij patiënten met gedragsvariante van frontotemporale dementie (bvFTD)

bvFTD begint kenmerkend bij 50-plussers, maar het kan ook vroeger optreden bij
de leeftijd van 20 jaar of later rond de leeftijd van 80 jaar. De diagnose van
bvFTD is in eerste instantie gebaseerd op de klinische tekenen en symptomen die
worden aangetoond door beeldvorming van geselecteerde regio*s in de hersenen.
Karakterverandering en verstoord sociaal gedrag zijn de belangrijkste kenmerken
in het begin en gedurende het verloop van de ziekte. Instrumentele
waarnemingsfuncties, ruimtelijke vaardigheden, praktijk en geheugen blijven
intact of relatief goed behouden. LMTM levert het werkzame gedeelte, MT, na
dissociatie van de tegenionen. Het voorgestelde eerste werkingsmechanisme van
MT om de onderliggende pathologie van bvFTD te verbeteren en te voorkomen,
bestaat uit de ontbinding van tau aggregaten en uit de preventie van tau
aggregatie door ontbinding van vroege tau oligomeren in de hersenen en door
inhibitie van TDP-43 eiwitaggregatie, hoogstwaarschijnlijk door te binden met
TDP-43 dimeren en oligomeren en ze te onderbreken waardoor de fibrilvorming
wordt geïnhibeerd. Niet-klinisch en klinisch bewijs ondersteunt de verdere
studie van LMTM bij patiënten met bvFTD.

Primaire doelstelling:
1. De doeltreffendheid van LMTM aantonen die bepaald wordt door de verandering
van de baseline op de:
* Addenbrooke*s Cognitive Examination Revised (ACE-R)
*Symptomatische effect zoals weergegeven door de functionele activiteiten
Vragenlijst (FAQ)
* Ziekte - modificerend effect gemeten op basis van vermindering van de daling
van het hersen
volume (WBV) , gemeten ten opzichte van de Baseline, gemeten met de hersenen
Boundary Shift Integral (BBSI) middels MRI beeldvorming


Secundaire doelstellingen:
Het effect van LMTM te evalueren zoals gemeten door volgende aanvullende
Globale- , ernst van de ziekte- , en motorische handicap schalen:
* Gewijzigde *Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinical Global
Impressie van Change* (Gewijzigde ADCS-CGIC) - onafhankelijk beoordeeld
* Frontotemporale dementie Rating Scale (FRS)
* Unified Parkinson 's Disease Rating Scale (UPDRS deel II en III)
- Om de veiligheid en verdraagbaarheid van LMTM evalueren


Experimentele doelstellingen:
4. Een vroeg effect evalueren op de gewijzigde ADCS-CGIC (na 8 weken
behandeling)
5. Het effect van LMTM evalueren op de Mini-Mental Status Examination (MMSE)
6. Het effect van LMTM op bvFTD bepalen door vertraging te tonen van de
verwachte achteruitgang in het volledige hersenvolume

Multinationale, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde,
parallelgroep, 52 weken durende studie bij poliklinische patiënten met zeven
geplande postbaseline en on-treatment-bezoeken en een off-treatment follow-up
bezoek voor patiënten die vroegtijdig stoppen met de studie of die de
behandeling voltooien maar niet willen deelnemen aan een afzonderlijke
open-label uitbreidingsstudie. Ongeplande bezoeken en opname kunnen voorkomen
indien nodig voor de evaluatie.

De patiënten zullen 1:1 worden gerandomiseerd (gestratificeerd door het land) in één van de volgende orale behandelgroepen: > LMTM 200 mg/dag groep: LMTM 100 mg tweemaal daags (b.i.d.) (één 100-mg tablet >s morgens en één 100-mg tablet >s avonds) [n=90] > Placebogroep: Placebo tweemaal daags (b.i.d.) (één 4-mg LMTM-tablet >s morgens en één 4-mg LMTM-tablet >s avonds) [n=90] De placebogroep zal een lage dosis LMTM krijgen voor de verkleuring van de urine en de feces om de blinding te behouden. Alle tabletten zien er gelijkaardig uit.

We hopen dat de behandelingen uw symptomen zullen verbeteren en dat u zich
beter zult voelen. We kunnen dit echter niet garanderen. U zult helpen om een
behandeling te testen die in de toekomst mensen met bvFTD zou kunnen helpen.

U zult hiervoor een beetje van uw tijd moeten opofferen en in totaal 10 maal
naar het ziekenhuis moeten komen gedurende ongeveer (62 weken) 15 maanden. Dit
kan hinderlijk zijn. U en uw mantelzorger zullen ook enkele persoonlijke vragen
moeten beantwoorden.

Het studiegeneesmiddel zal een blauwe of groene verkleuring geven van uw urine
en uw stoelgang. Dit kan hinderlijk zijn en een probleem worden als u niet kunt
controleren wanneer u naar het toilet gaat. In dit geval krijgen uw kledij of
andere voorwerpen die met uw urine of feces in contact komen vlekken. Uw
studiearts of verpleegkundige zullen u en uw mantelzorger vertellen op welke
manier u deze vlekken het beste kunt verwijderen van kledij, beddengoed,
tapijten en sanitaire toestellen. U zult een wasadditief krijgen en de
gebruiksaanwijzing hiervoor. U zult dit hebben ontvangen. Als u dit niet hebt
gekregen, gelieve het te vragen. Lederen voorwerpen, bepaalde stoffen en
meubelen kunnen moeilijk of onmogelijk gewassen worden. Daarom moet u
voorzorgen nemen - zoals enkel kledij dragen waarvan u het niet erg vindt dat
ze gevlekt is en voorwerpen of meubelen en tapijten beschermen met een
beschermhoes of deze niet gebruiken. Het reinigingsproces is gelijkaardig aan
een bleekproces en kan bijgevolg delicate voorwerpen of voorwerpen met een
tekening beschadigen. Daarom moet u er zo veel mogelijk proberen voor te zorgen
dat u geen vlekken kunt maken op voorwerpen waarvan u dit erg zou vinden.

De binnenkant van uw mond of tanden zullen vlekken krijgen als u op de
tabletten bijt of kauwt. Dit zou niet mogen gebeuren als u het
studiegeneesmiddel inneemt zoals gezegd is.

Het is mogelijk dat u een beetje ongemakken en blauwe plekken hebt door
bloedstalen te geven tijdens het onderzoek.

Als u een persoonlijke medische verzekering hebt, moet u nagaan of uw deelname
aan dit onderzoek uw medische verzekering niet beïnvloedt.

U zult in totaal 4 MRI-scans moeten ondergaan. Dit betekent dat u tijdens elke
scan gedurende 20 minuten moet stil liggen in een gesloten ruimte. Sommige
mensen met claustrofobie (angst voor gesloten ruimten) kunnen hiermee problemen
hebben. Als u denkt dat u het nodig hebt, kan uw studiearts u een geneesmiddel
voorschrijven dat u ontspant tijdens de MRI.

Sommige MRI-scanners maken een luid lawaai als ze werken.

U kunt bijwerkingen hebben door de inname van het studiegeneesmiddel. Iedereen
die aan dit onderzoek deelneemt, zal van nabij worden opgevolgd voor eventuele
bijwerkingen. Om meer te weten over eventuele bijwerkingen moet het
onderzoeksteam u en uw mantelzorger enkele persoonlijke vragen stellen. Het is
mogelijk dat u het onaangenaam vindt om op bepaalde vragen te antwoorden, maar
het is belangrijk dat u hierop zo eerlijk mogelijk antwoordt.

Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. Omdat LMTM een nieuw
geneesmiddel is, zijn er slechts een klein aantal klinische studies over LMTM
en is er een beperkte kennis over bijwerkingen van het geneesmiddel.

De risico*s en bijwerkingen voor LMTM omvatten de volgende:

Vaak:
* Maag-irritatie en ongemakken die kunnen bestaan uit dunne ontlasting of
diarree, misselijkheid, of overgeven.
* Plasproblemen die kunnen bestaan uit ongemak en pijn bij het plassen of vaker
en met kleine beetjes tegelijk te plassen.
* Kleurverandering of vlekken als u naar het toilet gaat: blauwgroene
verkleuring van de urine of van de ontlasting.
Soms:
* Bloedarmoede, een aandoening waarbij uw lichaam een laag aantal rode
bloedcellen heeft of waarbij de rode bloedcellen minder goed dan normaal
zuurstof in het lichaam transporteren. Dit kan vermoeidheid, zwakte en
kortademigheid veroorzaken. Uw bloed zal op deze bijwerking gecontroleerd
worden als er bloed wordt afgenomen tijdens de studiebezoeken.
* Duizeligheid
* Vallen
* Hoofdpijn
* Huiduitslag

Zeldzaam maar ernstig:
* Methemoglobinemie, hierbij bevat uw bloed te veel methemoglobine (een
abnormale vorm van hemoglobine die zuurstof niet efficiënt in uw lichaam kan
vervoeren). Het gehalte aan normale hemoglobine kan ook dalen (bloedarmoede).
Uw bloed zal hierop gecontroleerd worden. Meestal zal uw lichaam zichzelf
aanpassen aan een kleine stijging van het methemoglobinegehalte en aan een
kleine daling van het hemoglobinegehalte. Zelden, als de gehalten te veel
veranderen, kunt u klachten krijgen. De klachten bestaan uit: blauwe
verkleuring van de huid en de lippen, hoofdpijn, angst, vermoeidheid,
kortademigheid, verwardheid en duizeligheid. In ernstige gevallen kan deze
aandoening een onregelmatige hartslag, epileptische aanvallen, coma en de dood
veroorzaken. Uw studiearts zal bloedtesten uitvoeren om de aandoening op te
sporen.
* Veranderingen in het aantal witte bloedcellen: uw studiearts zal door middel
van een bloedtest tijdens de studiebezoeken controleren of dit bij u zo is.
* Veranderingen in de leverwaarden: in andere studies zag men in de bloedtesten
van patiënten die een gelijksoortig geneesmiddel innamen, veranderingen in de
leverwaarden. Deze testresultaten werden weer normaal als gestopt werd met de
inname van het studiegeneesmiddel. Als uw lever niet goed werkt, kunnen uw huid
en uw ogen geel worden. Uw studiearts zal uw lever controleren door middel van
bloedtesten tijdens de studiebezoeken om vroegtijdige tekenen of problemen op
te sporen.
* Plotse en ernstige allergische reactie: sommige patiënten kregen last van
ademhalingsproblemen, een snelle hartslag en een lage bloeddruk nadat ze met
een gelijksoortig geneesmiddel werden behandeld.
* Overgevoeligheid voor zonlicht: LMTM kan een gevoeligheid voor zonlicht
veroorzaken of voor sterk licht dat bij een dokter kan worden gebruikt. Dit kan
roodheid van de huid veroorzaken die lijkt op zonnebrand.
* Serotoninesyndroom: serotonine is een chemisch bestanddeel dat de zenuwcellen
in uw hersenen en in uw lichaam met elkaar helpt communiceren. Sommige
geneesmiddelen kunnen ervoor zorgen dat het gehalte van dit bestanddeel te hoog
wordt. LMTM kan in verband worden gebracht met het serotoninesyndroom, vooral
als u andere geneesmiddelen inneemt die het gehalte van serotonine ook
verhogen. Uw onderzoeksverpleegkundige of -dokter zullen nagaan welke
geneesmiddelen u neemt en u en uw partner/begeleider leren op welke symptomen u
moet letten. Deze aandoening kan levensbedreigend zijn en kan bestaan uit:
- Angstig of onrustig gevoel, dingen zien die er niet zijn, coma of andere
veranderingen van uw geestestoestand
- Coördinatieproblemen of spiertrekkingen (overactieve reflexen)
- Snelle hartslag, hoge of lage bloeddruk
- Zweten of koorts
- Misselijkheid, braken of diarree
- Spierstijfheid
* Zelfmoordgedachten of -daden: Sommige geneesmiddelen die op de hersenen
werken, kunnen het risico op zelfmoordgedachten en -daden verhogen. Omdat LMTM
op de hersenen werkt, zal uw studiearts letten op nieuwe of plotse
veranderingen van uw humeur, uw gedrag of uw daden. Vertel het uw studiearts
als u zelfmoordgedachten hebt.
* Hartschade: In studies bij dieren veroorzaakten hoge doses van het
studiegeneesmiddel hartschade. Deze bijwerking werd niet gezien bij mensen,
maar het is mogelijk dat het optreedt. Uw studiearts zal uw hart met een ECG
(hartfilmpje) controleren.

Er kunnen ook bijwerkingen van het geneesmiddel zijn die tot nu niet gekend
zijn:
* Bloeding: bij een klein aantal patiënten die deelnamen aan studies met andere
geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer werd een kleine bloeding en/of
zwelling van de hersenen gezien. Deze bloeding of zwelling was tijdelijk. Er
bestaat een kans dat dit bij u kan gebeuren terwijl u aan deze studie
deelneemt. Als dit gebeurt, kunt u verward raken of minder helder denken,
dingen zien of horen die er niet zijn, hoofdpijn hebben, problemen hebben met
lopen, braken of maagpijn hebben. Op de MRI-scans zullen we ook kijken of er
tekenen zijn van een bloeding of zwelling in uw hersenen. Als we een bloeding
of zwelling in uw hersenen zien, zult u met het studiegeneesmiddel moeten
stoppen. Om uw toestand te controleren, zullen we MRI-scans blijven uitvoeren
tot de bloeding en/of zwelling weg is.
* Laboratoriumstudies met cellen toonden dat LMTM erfelijk materiaal kan
beschadigen. Dit soort beschadiging werd niet gezien in studies met levende
dieren. Op basis van deze studies kan er bij toediening van LMTM aan mensen een
risico bestaan op beschadiging van erfelijk materiaal in lichaamscellen.
* Sommige soorten kanker werden vaker dan verwacht bij muizen en ratten gezien
nadat ze langdurig doses van het studiegeneesmiddel hadden gekregen. Op basis
van deze studies kan LMTM het risico op bepaalde vormen van kanker verhogen als
het aan mensen wordt toegediend.

Uw studiearts zal u tijdens het onderzoek vragen stellen over eventuele
bijwerkingen. Als u vindt dat u een bijwerking hebt waarover u zich zorgen
maakt, moet u onmiddellijk contact opnemen met de studiearts of verpleegkundige
op het telefoonnummer 010-704 38 22. Het is mogelijk dat u naar het ziekenhuis
moet komen voor een extra bezoek dat kan bestaan uit extra bloedmonsters of
extra MRI-scans. Als uw studiearts of verpleegkundige niet bereikbaar is, moet
u contact opnemen met uw huisarts.

Schade aan een ongeboren kind
Het is mogelijk dat deze rubriek niet van toepassing is op u. Als er een kans
bestaat dat u of uw partner zwanger zouden kunnen worden, is het belangrijk dat
u deze informatie kent.

Voor vrouwen:
Gelieve deze informatie met uw partner te delen, als het van toepassing is.
Er is onvoldoende informatie beschikbaar over het feit of de inname van
LMTM-tabletten uw ongeboren kind schade zou kunnen toebrengen. Uit voorzorgen
zullen vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven niet mogen deelnemen aan
deze studie.
Als u een vrouw bent die nog niet in de overgang is of als er geen andere
redenen zijn waarom u niet zwanger zou kunnen worden, moet u geschikte
voorbehoedsmiddelen gebruiken gedurende minstens 3 maanden vóór de start van de
studie en tijdens uw deelname aan deze studie. De volgende methoden zijn
doeltreffende vormen van voorbehoedsmiddelen voor deze studie:
* Algehele onthouding (geslachtsgemeenschap volledig vermijden)
* Afbinden van de eileiders (tubaire sterilisatie)
* Sterilisatie van de partner
* Spiraal (of intra-uterien device - IUD)
* Hormonaal (combinatiepil, pleister, injecties, onderhuidse implantaten of
vaginale ring)
* Barrièremiddelen (condoom, pessarium of sponsje) altijd samen met een
zaaddodend middel te gebruiken, een special schuim, crème, gel of zetpil die
sperma doodt.
Bespreek met uw studiearts welk soort voorbehoedsmiddelen u kunt gebruiken en
hoe lang u dit moet gebruiken. Vrouwen die zwanger zouden kunnen worden, zullen
gedurende de volledige studie bij elk bezoek aan het ziekenhuis een
zwangerschapstest moeten laten uitvoeren.
Als u tijdens de studie denkt dat u zwanger kunt zijn, moet u het
onderzoekspersoneel hiervan onmiddellijk op de hoogte brengen. Mocht u tijdens
het onderzoek zwanger worden, dan moet u stoppen met de inname van het
studiegeneesmiddel en met de studie.

Voor mannen:
Het risico dat uw ongeboren kind kan oplopen door blootstelling aan het
geneesmiddel is nog niet volledig bestudeerd. Daarom is het belangrijk dat u
deze voorzorgen neemt als u beslist om aan dit onderzoek deel te nemen.
Als u een man bent die geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan
worden, moet u zich tijdens studiedeelname van geslachtsgemeenschap onthouden
of een voorbehoedsmiddel gebruiken waarmee u en de onderzoeker akkoord gaan.
Als u een man bent (met inbegrip van mannen die een gesteriliseerd zijn) van
wie de partner zwanger is, moet u * zo lang uw partner zwanger is * tijdens uw
deelname aan de studie en tot 4 dagen na de laatste inname van het
studiegeneesmiddel condooms gebruiken. Dit is nodig om zeker te zijn dat uw
ongeboren kind niet aan het studiegeneesmiddel wordt blootgesteld via de
zaadlozing en vaginale absorptie.

Mogelijke risico*s van de MRI:
Bij de MRI-scan die tijdens de screening vooraf aan studiedeelname wordt
uitgevoerd, wordt een contrastmiddel, gadolinium, gebruikt om eventuele
problemen in uw hersenen op te sporen. Dit middel zal bij u worden ingespoten
voordat de testen starten. Het contrastmiddel dat in dit onderzoek wordt
gebruikt, gadolinium, is in Nederland geregistreerd voor dit gebruik.
Uw studiearts kan ook beslissen dat dit middel voor u niet goed is. Het
contrastmiddel gadolinium mag niet worden gebruikt bij mensen die overgevoelig
(allergisch) zijn voor geneesmiddelen die gadolinium bevatten. Het mag niet
worden gebruikt bij patiënten die een slechte nierfunctie hebben omwille van
het risico op een aandoening die men nefrogene systemische fibrose (NSF) noemt.
NSF veroorzaakt een verdikking van de huid en van de bindweefsels. Als u
allergisch bent voor gadolinium of het is niet goed voor u, kan de MRI-scan
worden uitgevoerd zonder contrastmiddel.
Het is normaal als u tijdens de inspuiting van gadolinium ongeveer twee minuten
een koude voelt op de injectieplaats, gewoonlijk in de arm. Bijwerkingen door
het gadolinium , zoals lichte hoofdpijn, misselijkheid of een brandend gevoel
op de injectieplaats, kunnen optreden. Sommige mensen zijn allergisch voor
gadolinium en krijgen zwellingen en jeukende ogen of zeer zeldzaam een ernstige
allergische reactie van het bijensteek-type (anafylactische shock).
Het is mogelijk dat we op uw hersenscan iets afwijkends zien dat niets te maken
heeft met dit onderzoek. Als dit gebeurt, zullen we u en uw huisarts hiervan op
de hoogte brengen en indien nodig zullen meer testen worden uitgevoerd.