Een dubbelblinde werkzaamheids- en veiligheidsstudie van de fosfodiësterase type 5-remmer Tadalafil bij pediatrische patiënten met pulmonale arteriële hypertensie

[1] * 6 maanden tot < 18 jaar oud
[2] Diagnose van PAH die ofwel:
- idiopathisch is, met inbegrip van erfelijkheid;
- gerelateerd is aan een bindweefselaandoening;
- gerelateerd is aan anorexigeengebruik;
- geassocieerd is aan chirurgisch herstel van een eenvoudige congenitale systemische tot pulmonale shunt (bijv. atriumseptumdefect, ventrikelseptumdefect, open ductus arteriosus) met een duur van ten minste 6 maanden
[3] In de voorgeschiedenis een diagnose van PAH, vastgesteld bij een gemiddelde pulmonale arteriedruk (mPAP) in rust van *25 mm Hg, pulmonale arteriële wiggedruk van *15 mm Hg en een pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van *3 Wood-eenheden via rechterhartkatheterisatie (RHC). In het geval dat er tijdens RHC geen pulmonale arteriële wiggedruk kan worden verkregen, kunnen patiënten met een linksventriculaire einddiastolische druk (LVEDP) <15 mm Hg, met normale linkerhartfunctie en afwezigheid van mitrale stenose op een echocardiografie, in aanmerking komen voor inschrijving.
[4] WHO-functionele klasse II of III (bij screening)
[5] Ontvangt een endotheline-receptorantagonist (ERA, bijv. bosentan of ambrisentan) en moet gedurende ten minste 12 weken vóór de screening op een onderhoudsdosis zonder enige dosiswijziging zitten (anders dan op gewicht gebaseerde aanpassingen) en bij de screening een aspartaattransaminase (AST)/alaninetransaminase (ALT) van < 3 keer de bovengrens van normaal (ULN) hebben.
[6] Als deze conventionele PAH-medicatie, met inbegrip van maar niet beperkt tot antistollingsmiddelen, diuretica, digoxine en zuurstoftherapie krijgt, moet de patiënt gedurende ten minste 4 weken vóór de screening op stabiele doses zitten zonder enige verandering (anders dan op gewicht gebaseerde aanpassingen).
[7]Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen zich tijdens de studie te onthouden van seksuele activiteit of 2 verschillende betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken zoals bepaald door de onderzoeker.
[8]Schriftelijke geïnformeerde toestemming van ouders (en geschreven toestemming van patiënten in de juiste leeftijd).

[1] Pulmonale hypertensie gerelateerd aan condities anders dan bovenstaand gespecificeerd.
[2] In de voorgeschiedenis een linkszijdige hartaandoening, met inbegrip van een van de volgende:
- klinisch significante (pulmonale arteriële occlusiedruk [PAOP] 15 18 mm Hg) aorta- of mitralisklepaandoening (d.w.z. aortastenose, aorta-insufficiëntie, mitralisstenose, matige of ernstiger mitralisregurgitatie);
- constrictieve pericarditis;
- restrictieve of congestieve cardiomyopathie;
- linkerventrikelejectiefractie < 40% bij multigated radionucleotide-angiogram (MUGA), angiografie of echocardiografie;
- linkerventrikelverkortingsfractie < 22% via echocardiografie;
- levensbedreigende cardiale aritmieën;
- symptomatisch coronaire arteriële aandoening binnen 5 jaar van de ingang van de studie.
[3] Voorgeschiedenis van atriale septostomie of Potts-shunt binnen 3 maanden voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
[4] Niet herstelde congenitale hartaandoening.
[5] In de voorgeschiedenis angina pectoris of andere conditie die werd behandeld met lang- of kortwerkende nitraten binnen 12 weken vóór toediening van het studiegeneesmiddel.
[6] WHO functionele klasse waarden van I of IV ten tijde van screening.
[7] Ernstige leverstoornis, Child-Pugh-graad C.
[8] Ernstige nierinsufficiëntie, gedefinieerd als het krijgen van nierdialyse of met een gemeten of geschatte creatinineklaring (CC) < van 30 ml/min (Schwartz-formule).
[9] Netvliesstoornis (bijv. erfelijke netvliesstoornissen, retinopathie van de preterme patiënt en ander netvliesstoornissen).
[10] Ernstige hypotensie of niet gecontroleerde hypertensie zoals bepaald door de onderzoeker.
[11] Significante parenchymale longaandoening of bronchopulmonale dysplasie.
[12] Bronchopulmonale dysplasie.
[13] Gelijktijdige fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmertherapie (sildenafil of vardenafil) of heeft een PDE5-remmertherapie gekregen binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste studiegeneesmiddeldosering (dag 1, bezoek 2).
[14] Gelijktijdige therapie met prostacycline of analoog.
[15] Heeft in het verleden deze studie (LVHV) voltooid of is ermee gestopt, of aan enige andere studie die tadalafil onderzoekt.
[16]Gestartte of afgebroken chronische conventionele PAH-medicatie, met inbegrip van maar niet beperkt tot: diuretica, anticoagulantia, digoxine en zuurstoftherapie binnen 4 weken na screening.
[17] Wordt momenteel behandeld met doxazosine, nitraten of krijgt een kankertherapie.
[18] Huidige behandeling met potente CYP3A4-remmers, zoals antiretrovirale therapie (proteaseremmer), systemische ketoconazol of systemische itraconazol of chronisch gebruik van potente CYP3A4-inductoren zoals rifampicine.
[19] Geschiedenis van zichtverlies aan 1 oog door nonarteriele anterieure ischemische optische neuropathie (NAION), o afhankelijk van of deze episode verband hield met eerdere blootstelling aan een fosfodiësterase type 5 (PDE5) remmer.
[20] Gelijktijdige behandeling met oplosbare guanylaat cyclase stimulators (zoals riociguat) of eerdere behandelingen met oplosbare guanylaat cyclase stimulators binnen 12 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling (Dag 1, Bezoek 2)