Een open-label, multicentrische opvolgingsstudie om de veiligheid en werkzaamheid van Brivaracetam op lange termijn te evalueren bij gebruik als bijkomende behandeling bij proefpersonen van 16 jaar of ouder met epilepsie.

Epilepsie is een van de meest voorkomende en uitdagende neurologische
aandoeningen. Er wordt geschat dat meer dan 50 miljoen mensen wereldwijd zijn
getroffen (Engel en Pedley, 1998; Sander en Shorvon, 1996; Hauser et al, 1993;
Loiseau et al, 1990). De prevalentie van epilepsie is ongeveer 1%. De
jaarlijkse incidentie in de ontwikkelde landen is ongeveer 50 tot 70 gevallen
per 100.000. In ontwikkelingslanden, is het cijfer hoger vanwege de beperktere
verloskundige diensten en de grotere kans op cerebrale infectie en trauma. De
incidentie varieert sterk met de leeftijd, met een hoge piek die zich voordoet
in de kindertijd, afnemende aantallen bij jong volwassenen, maar met een tweede
piek bij personen ouder dan 65 jaar. Bij veel mensen, vooral kinderen, kan de
aandoening verdwijnen, hoewel een aanzienlijk deel zal epilepsie levenslang
hebben. De duur van de ziekte wordt vaak bepaald door de onderliggende oorzaak.
Plotselinge, onverwachte dood, een complicatie van grote zorg, komt in 1 tot 5
per 1000 patiënt per jaar, met name wanneer de aanvallen ongecontroleerd
blijven. De behandeling van epilepsie blijft moeilijk, en er is een
voortdurende medische behoefte aan nieuwe anti-epileptica (AED's). Voor een
aanzienlijk deel van de patiënten, kan de vrijheid van aanvallen nog niet
bereikt worden met de momenteel beschikbare AED's (Nasreddine et al, 2010, Kwan
en Brodie, 2001).

Diagnose van epilepsie is gebaseerd op de herhaling van de aanvallen. Aanvallen
kunnen worden veroorzaakt door een onderliggende stoornis in de hersenen of
letsel of door genetische afwijkingen. Karakterisering van het epileptische
syndroom heeft diepgaande implicaties voor de behandeling en de prognose. De
belangrijkste tweedeling voor de diagnose van epilepsie is het onderscheid
tussen focale epilepsieën (dat wil zeggen, in verband met een focale
hersenafwijking), die het meest frequent voorkomen en goed zijn voor ongeveer
60 tot 70% van alle gevallen, en gegeneraliseerde epilepsiesyndromen, die
ongeveer 25 tot 30% van alle epilepsie syndromen vertegenwoordigen. In ongeveer
10% van de gevallen is er sprake van andere specifieke syndromen of syndromen
die nog niet toewijsbaar zijn.

De indeling van epileptische syndromen en epileptische aanvallen is - en altijd
was - een kwestie van voortdurend debat. Voor het eerst gepubliceerd in 1960 en
voor het laatst officieel geactualiseerd in 1981 voor epileptische aanvallen en
1989 voor epilepsieën (Commission on Classification and terminology of the
ILAE, 1981 and 1989), deze ILAE classificaties waren gebaseerd op concepten
die, voor het grootste deel, dateren van voor de moderne technologieën en
concepten (Engel, 2006; ILAE [http://www.ilae-epilepsy.org]). De
beschikbaarheid van deze moderne technieken, zoals de long-term video
electroencephalograms (EEG) en high-resolution magnetic resonance imaging (MRI)
die veel meer precieze kennis met betrekking tot de aard van de classificatie
van de aanvallen en epileptische syndromen geven, die zorgde ervoor dat sommige
epilepsiegroepen en wetenschappers nieuwe competitieve classificatiesystemen
introduceerden (zoals de Cleveland clinic Epilepsy Classification) en gingen
debateren over het nut van het huidig gebruikte ILAE classificatiesysteem
(Luders et al, 2006).

Dit debat over de indeling voor epilepsie en epileptische aanvallen wordt ook
weerspiegeld in het meest recente rapport van de Commission on classification
and Terminology (Classification Task Force), die een grondig herziene
terminologie en concept voorstelt voor de diagnose van epilepsie syndromen en
ook tot op zekere hoogte ook voor aanvallen (Berg et al, 2010).

Ondanks dit lopende debat, zal voor het doel van deze studie het
classificatiesysteem voor aanvallen: ILAE classification of epileptic seizures
gebruikt worden, de welke spreekt van partieel beginnende aanvallen,
geclassificeerd als eenvoudige partiële aanvallen (geen verandering van het
bewustzijn), complexe partiële aanvallen (met wijziging van het bewustzijn), en
secundaire gegeneraliseerde aanvallen, en aan de andere kant bepaalt het de
gegeneraliseerde aanvallen, benoemt als afwezige aanvallen (typische en
atypische), myoclonische aanvallen, clonische aanvallen, tonische aanvallen,
tonisch-clonische aanvallen, en atonische aanvallen genoemd. Afgezien van
myoclonische aanvallen, is het bewustzijn vrijwel invariabel afgenomen vanaf
het begin van de aanvallen (
altijd een verminderde vanaf het begin van de inbeslagneming (Commissie voor
Classificatie en terminologie van de ILAE, 1981). Apart from myoclonic
seizures, consciousness is almost invariably impaired from the onset of the
seizure (Commission on Classification and Terminology of the ILAE, 1981).

Evenzo zal de classificatie van epilepsie syndromen worden gebruikt volgens de
1989 ILAE publicationCommission on Classification and Terminology of the ILAE,
1989).

Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid op
lange termijn van BRV bij geïndividualiseerde dosissen tot hooguit 200 mg per
dag bij proefpersonen met focale epilepsie.

Het secundaire doel is het evalueren van de duurzaamheid van de werkzaamheid
van BRV na verloop van tijd. De onderzoeksdoelstellingen zijn het beoordelen
van de uitwerkingen van BRV op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(Health-related Quality of Life - HRQoL) van de proefpersonen, het verkrijgen
van informatie over het gebruik van directe medische hulpmiddelen en het
onderzoeken van elke mogelijke wijziging van de socio-professionele
omstandigheden.

Dit is een fase 3, open-label, LTFU, multicentrische, niet-vergelijkende studie
met één enkele behandelingsgroep. De proefpersoonpopulatie zal bestaan uit
volwassenen (*16 jaar) met refractaire POS, al dan niet secundair
gegeneraliseerd. Proefpersonen onder de 18 jaar mogen alleen deelnemen als dit
wettelijk toegestaan en ethisch aanvaardbaar is. Proefpersonen moeten de
behandelingsperiode van N01358 voltooid hebben voordat ze ingeschreven kunnen
worden in N01379. Na voltooiing of voortijdige beëindiging van N01379 komt er
een dosisverlagingsperiode, gevolgd door een nabehandelingsperiode, waarin de
proefpersoon geen studiegeneesmiddel zal ontvangen.

Deze LTFU-studie zal plaatsvinden tijdens de hele duur van de klinische
ontwikkelingsperiode van BRV en zal voortduren totdat er door welke autoriteit
op gezondheidsgebied dan ook toestemming wordt verleend voor het op de markt
brengen met een indicatie voor de bijkomende behandeling bij volwassenen (*16
jaar) met refractaire POS, al dan niet secundair gegeneraliseerd, tot de
sponsor besluit om de studie af te sluiten, of totdat de ontwikkeling van BRV
door de sponsor wordt stopgezet.

Bij toetreding tot de studie beginnen proefpersonen voor het oraal innemen van
BRV met een dosis van 150 mg per dag (2 gelijk verdeelde dosissen, die tweemaal
daags worden toegediend) en moeten deze dosis blijven voortzetten gedurende ten
minste 2 weken, tenzij de proefpersoon de behandeling niet kan verdragen. De
dosis BRV kan aangepast worden op grond van de aanvalscontrole en
verdraagbaarheid van de individuele proefpersoon. De dosis BRV mag tijdens de
studie echter niet hoger zijn dan 200 mg per dag en moet altijd toegediend
worden als een symmetrische ochtend- en avonddosis.

In deze studie worden er orale, van een filmcoating voorziene tabletten van 10 mg BRV, 25 mg BRV en 50 mg BRV gebruikt. De BRV-tabletten worden in flessen verpakt. De dosis van 10 mg BRV (20 mg/dag) wordt alleen voor dosisverlaging gebruikt. Proefpersonen beginnen voor het oraal innemen van BRV met een dosis van 150 mg per dag (2 gelijk verdeelde dosissen, die tweemaal daags worden toegediend) bij toetreding tot de studie en moeten deze dosis ten minste 2 weken blijven voortzetten, tenzij de proefpersoon de behandeling niet kan verdragen. De dosis BRV kan aangepast worden op grond van de aanvalscontrole en/of verdraagbaarheid van de individuele proefpersoon. De dosis BRV mag tijdens de studie echter niet hoger zijn dan 200 mg/dag. De eerste inname van de studiemedicatie moet plaatsvinden op de avond van de dag van het aanvangsbezoek (Entry Visit - EV). Proefpersonen moeten de tabletten innemen volgens de aanwijzingen van de onderzoeker. Tijdens de dosisverlagingsperiode mag de dosis BRV verlaagd worden in stappen van maximaal 50 mg per dag op wekelijkse basis. Vóór de nabehandelingsperiode moet er een laatste dosisverlagende stap ingevoerd worden van 20 mg per dag gedurende 1 week.

De meest voorkomende bijwerkingen van brivaracetam zijn:
Zeer vaak (*10%): slaperigheid, duizeligheid
Vaak (*1% en <10%): griep, depressie, zich angstig voelen, prikkelbaarheid,
moeilijk kunnen slapen, draaierig gevoel, sinusitis (hoofdverkoudheid), hoest,
braken, misselijkheid, constipatie, vermoeidheid
Soms (*0,1% en <1%): vijandigheid, verminderd aantal witte bloedcellen
(neutrofielen) die infectie bestrijden
Aangezien brivaracetam slaperigheid kan veroorzaken, mag de patient niet met de
auto rijden of andere mogelijk gevaarlijke machines bedienen totdat hij/zij
goed weet welk effect brivaracetam op hen heeft.
Brivaracetam behoort tot de groep van geneesmiddelen die bekend staan als
anti-epileptica. Bij mensen die anti-epileptica nemen en mensen die een
ernstige of lange termijn ziekte hebben zoals epilepsie, is een verhoogd risico
van zelfmoordgedachten (gedachten aan zichzelf pijn doen of doden),
zelfmoordpoging en complete zelfmoord waargenomen.

Tijdens deze studie zult de patiënt de gebruikelijke behandeling blijven
krijgen. Bijkomend zal men de patiënt het experimenteel studiegeneesmiddel,
brivaracetam, geven. Indien de patiënt beslist deel te nemen, zal men hem
vragen om gedurende de eerste 3 maanden ongeveer elke maand en daarna om de 3
maanden terug te komen naar de studiearts.

Eerste bezoek
Om na te gaan of de patiënt kan deelnemen aan deze studie, zal de arts de
patiënt vragen stellen over zijn gezondheid en andere medicatie die hij neemt
tijdens dit eerste bezoek. Als onderdeel van het laatste bezoek van studie
N01358,
* worden de bloeddruk, hartslag en gewicht gemeten. van de patiënt
* zal de patiënt een lichamelijk en een neurologisch onderzoek ondergaan.
* zal bloed en urine afgenomen worden voor laboratoriumtesten.
* vrouwen die zwanger kunnen worden gevraagd welke anticonceptiemethode zij
gebruiken. Ze moeten akkoord gaan om tijdens de studie aan geboortebeperking te
doen. Ze zullen ook een zwangerschapstest moeten ondergaan om na te gaan of ze
al dan niet zwanger zijn.
* Er zal van de patiënt ook een elektrocardiogram (ecg) genomen worden.
De tests vereist bij het begin van deze studie zijn dezelfde als bij het
laatste bezoek van de studie N01358. Procedures die uitgevoerd werden bij het
laatste bezoek van N01358 moeten voor deze studie niet herhaald worden.
Bijkomende bloed- en/of urinestalen kunnen vereist zijn indien men tests
opnieuw moet uitvoeren voor standaard veiligheidstests.

Men zal de patiënt vragen om voor bezoek 2, 3 en 4 telkens na een maand terug
te komen. Na bezoek 4 zal men de patiënt vragen om ongeveer om de 3 maanden
terug te keren naar de studiearts.

Bij elk bezoek:
- zal de bloeddruk en hartslag gemeten worden.
- zal men de patiënt vragen dagelijks een dagboek bij te houden om alle
aanvallen die hij heeft en andere informatie over zijn gezondheid te noteren.

De studiearts zal de patiënt voorzien van het studiemedicijn in de vorm van
tabletten die hij oraal moet innemen. De patiënt dient elke dag 's ochtends en
's avonds tabletten in te nemen. Tijdens elk bezoek zal de studiearts de
patiënt voldoende tabletten geven tot het volgende bezoek en hij/zij zal de
patiënt duidelijke aanwijzingen geven over hoe hij ze dient in te nemen.

Men zal de patiënt vragen naar zijn algemene gezondheid, medicatie die hij
momenteel neemt of wijzigingen in zijn medicatie.

Bovendien vindt er elke 6 maanden een volledig evaluatiebezoek plaats, waarbij
enkele bijkomende procedures zullen worden uitgevoerd (ook bij bezoek 3 en 5)

* Zijn gewicht wordt vastgesteld.
* Hij zal een lichamelijk en een neurologisch onderzoek ondergaan.
* Een elektrocardiogram (ecg), een opname van uw hartactiviteit.
* Invullen van 2 vragenlijsten over zijn gezondheid
* Bloedstalen (maximaal 11 ml per bloedstaal) en urinestalen zullen afgenomen
worden tijdens de studie voor standaard veiligheidstesten.

Aan het einde van de studie zal de patiënt instructies ontvangen om het
medicijn geleidelijk te stoppen over 2 tot 4 weken en dit voor zijn eigen
veiligheid en comfort. De patiënt mag nooit abrupt (te snel) met het medicijn
stoppen. De studiearts zal de patiënt opbellen om te bevestigen dat hij gestopt
is met het nemen van het studiemedicijn. Hij/zij zal de patiënt vragen om twee
weken na inname van de laatste tabletten terug te komen voor een laatste
controle van zijn gezondheid.