Een Europees gerandomiseerd fase 3-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van TOOKAD Soluble te evalueren voor gelokaliseerde prostaatkanker vergeleken met Active Surveillance

In 2006 werden 300 000 mannen met prostaatkanker gediagnosticeerd in de
Europese Gemeenschap, waar prostaatkanker de meest gangbare gediagnosticeerde
kanker bij mannen is en de derde meest voorkomende aan kanker gerelateerde
doodsoorzaak. Prostaatkanker is de tweede meest voorkomende aan kanker
gerelateerde doodsoorzaak in de VS, waar het bijdraagt voor 3% van de
mannelijke sterftegevallen en thans de eerste kankersoort bij mannen is en een
derde van de kankergevallen vertegenwoordigt. In 2009 werden ongeveer 192 000
nieuwe gevallen gediagnosticeerd en 27 000 mannen stierven aan prostaatkanker
in de VS. Onder de met prostaatkanker gediagnosticeerde patiënten wordt volgens
de D*amico-classificatie 46% aangemeld als laag risico zijnde, 30% als matig
risico zijnde en 24% als hoog risico zijnde. De grootschalige toepassing van de
PSA-screening in de klinische praktijk, met inbegrip van de
eerstelijnsgezondheidszorg, leidde tot een toenemend ziekteaandeel dat in
vroege fases met een laag risico gediagnosticeerd wordt, hetgeen resulteerde in
een zeer hoge maatschappelijke last.

Conventionele radicale therapieën bestaan uit radicale chirurgie en
radiotherapieën (brachytherapie, externe radiotherapie). Cryotherapie wordt
eveneens in bepaalde centra aangeboden, net als high intensity focused
ultrasound (HIFU). De doeltreffendheid van radicale therapie bij prostaatkanker
met een laag risico is niet gedocumenteerd. Een bewijs van de doeltreffendheid
van radicale therapieën kan afgeleid worden van gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken die de rol van de PSA-screening evalueren (waar mannen met
prostaatkanker het vaakst behandeld werden met radicale therapieën). Het
VS-onderzoek heeft geen verschillen aangetoond in de met prostaatkanker
gerelateerde sterftecijfers tussen PSA-screening en de controlegroep over een
periode van 7 jaar. Kritiek werd geuit op deze studie omwille van haar sterk
gecontamineerde controlegroep (vele patiënten werden in het onderzoek opgenomen
nadat ze een PSA-test hadden ondergaan). Het Europees Screeningsonderzoek heeft
aangetoond dat het screenen het kankerspecifiek sterftecijfer beperkt over een
periode van 10 jaar. Volgens het Europees onderzoek zouden 1410 mannen
gescreend moeten worden, 48 gediagnosticeerd en behandeld (hoofdzakelijk met
radicale therapie) tegen kanker opdat het leven van één man gered kan worden.
Er werd echter gesuggereerd dat deze studies het achtergrondrisico van het
sterftecijfer zouden hebben onderschat. Belangrijke positieve margeniveaus
kunnen getroffen worden na ofwel chirurgie, ofwel positieve biopsies na
radiotherapie.
Het grootst probleem met radicale therapieën is veiligheid. Ondanks
technologische verfijningen in radiotherapie (brachytherapie,
intensiteitsgemoduleerde radiotherapie -IMRT-, protontherapie als alternatieven
op externe radiotherapie) en chirurgie (laparoscopische en robotische chirurgie
als alternatieven op radicale prostatectomie), veroorzaken op de volledige
klier gerichte radicale therapieën erectiele disfuncties bij 30-70%,
incontinentie (die het gebruik van absorberend incontinentiemateriaal behoeven)
bij 5-10% en rectale symptomen (diarree, bloeding, rectumontsteking) bij 5-20%
van de behandelde patiënten. Dit komt voor omdat alle radicale therapieën de
volledige prostaat behandelen, ongeacht het kankervolume in de prostaat, en
dus, structuren in de nabijheid van de prostaat (neurovasculaire bundels,
urinaire sluitspier, blaashals of rectum) aantasten.

Het huidig aanvaard alternatief op radicale therapieën is actieve surveillance.
Deze primaire managementstrategie houdt een PSA-test om de 2 à 3 maanden in,
een klinisch onderzoek en een jaarlijkse of tweejaarlijkse herhaling van een
transrectale ultrasound (TRUS) geleide biopsie om te verzekeren dat in geval
van groei, het vroeg gedetecteerd en een curatieve therapie ingesteld zou
worden indien van toepassing.

Alhoewel prostaatkanker één van de zeldzame kankersoorten is die van het
bestaan van een gemakkelijk toepasbaar hulpmiddel voor vroege diagnose
profiteren, nl. de PSA-test, vermijden de meeste landen een algemene of
systematische screening aan te bevelen omdat ze vrezen voor de gevolgen van
radicalere therapieën, met name de bijwerkingen. Hierdoor verliezen patiënten
die niet getest worden een gunstige gelegenheid om een vroege diagnose te
benutten (een belangrijk deel kankers wordt gediagnosticeerd met een huidig
matig tot hoog risico en prostaatkanker vormt nog steeds één van de eerste
doodsoorzaken).

Focale therapie kan een compromis bieden tussen de twee bestaande extreme
zorgvormen, namelijk radicale therapie en actieve surveillance. Focale therapie
beveelt aan om prostaatkanker te behandelen met een gelijkaardige benadering
als het behandelen van kwaadaardige gezwellen van andere solide organen.
Hierbij wordt de behandeling gericht op de kankerzone en normaal weefsel in de
buurt teneinde weefsel te beschermen, en met als gevolg, de orgaanfunctie. Door
schade aan de volledige prostaat te vermijden, kan schade aan de zenuwen,
spieren, urinaire sluitspier, blaas en rectum vermeden worden.

PRIMAIRE DOELSTELLING
Het evalueren van de impact van VTP met TOOKAD ® Soluble op het percentage van
afwezigheid van significante kanker (co-primaire doelstelling A).

Het bepalen van het verschil in percentage van mislukken van de behandeling in
combinatie met waargenomen progressie van de ziekte van prostaatkanker met een
laag risico tot prostaatkanker met matig of hoger risico bij mannen die VTP met
TOOKAD ® Soluble VTP ondergaan ten opzichte van mannen op Active Surveillance
(co-primaire doelstelling B).

SECUNDAIRE DOELSTELLING
Het bepalen van verschillen tussen mannen die VTP met TOOKAD® Soluble ondergaan
en mannen op Active Surveillance met betrekking tot:
- het percentage aanvullende prostaatkanker radicale therapie
- de totale kankerlast in de prostaat
- het percentage bijwerkingen
- het percentage incontinentie, erectiele disfunctie, moeite met plassen
symptomen
- het precentage ernstige prostaatkanker gerelateerde evenementen: kanker
uitbreiding naar verwante T3, metastase en prostaatkanker dood.

De algehele kwaliteit van leven zal worden opgenomen voor mogelijke nut en
beschrijvende studies.

Het onderzoek is ontworpen als een fase III gerandomiseerd, gecontroleerd
open-label trial. Mannen met prostaatkanker met een laag risico worden
gerandomiseerd op Active Surveillance of TOOKAD® Soluble VTP. Mannen in de
VTP-arm ondergaan vervolgens multiparametrische MRI voor een morfometrische
beschrijving van de prostaat, gevolgd door transperineale prostaat mapping
biopsie of Saturated Transrectal Ultrasound-guided biopsie (met 10 tot 24
kernen) om een nauwkeurige planning van de behandeling voorafgaand aan de
VTP-procedure mogelijk te maken. Elke groep wordt elke 3 maanden opgevolgd met
PSA-tests, klinische evaluatie en door de patiënt ingevulde vragenlijsten.
Daarnaast ondergaat elke groep multiparametrische MRI gevolgd door Transrectal
Ultrasound-guided prostaatbiopsie na 12 en 24 maanden na randomisatie op Active
Surveillance of VTP met TOOKAD ® Soluble.

Teneinde de behandeling te activeren, dienen patiënten een Vasculaire Fotodynamische Therapie (VTP) te ondergaan. De patiënten worden in de lithotomiepositie geplaatst en blijven in deze positie gedurende de procedure. Een Foley-katheter wordt in de blaas geplaatst alvorens de procedure te starten et ten laatste 6 uur na de procedure verwijderd. Transrectale echografie wordt gebruikt om de prostaat et de implantatiekatheters te zien. Een transperineaal template wordt gebruikt om de plaatsing van de flexibele holle implantatiekatheters in de prostaat te begeleiden. Deze hebben een metalen punctienaald om de insertie te behelpen. Deze procedure is gelijkaardig met de procedure die systematisch gebruikt wordt voor brachytherapie van prostaatkanker met hoge dosissnelheid (HDR). Na een sufficiënte positionering van de implantatiekatheter wordt de metalen punctienaald verwijderd en vervangen door een cilindrisch verspreidende optische vezel. WST11 zal geleverd worden in glazen flesjes en dient gereconstrueerd te worden in een 5% glucoseoplossing voor injectie alvorens te injecteren. Dit zal op een intraveneuze wijze geïnjecteerd worden tijdens de VTP-procedure. De dosis bedraagt 4mg/kg lichaamsgewicht en de behandeling bestaat uit één injectie.

Voor patiënten gerandomiseerd bij VTP:
De risico's gerelateerd aan de algehele narcose zijn hetzelfde als bij al deze
procedures. Deze kunnen zijn: misselijkheid bij het ontwaken, voorbijgaande
keelpijn (door de buis die wordt gebruikt om uw ademhaling te ondersteunen) en
concentratieverlies gedurende de eerste paar uur na het ontwaken. Ernstige
complicaties als gevolg van de narcose zijn voor dit soort procedures uiterst
zeldzaam.
Er zijn een aantal andere risico's die verband houden met het geneesmiddel
zelf. Deze worden hieronder beschreven. U moet weten dat zowel het
onderzoeksgeneesmiddel als het apparaat dat wordt gebruikt om het te activeren
(laser) experimenteel zijn. Daarom bestaat de mogelijkheid van onbekende
risico's bij dit onderzoek, net als bij alle andere onderzoeken. Deze procedure
kan effecten hebben die bij niemand bekend zijn.

Voor patiënten gerandomiseerd bij Active Surveillance:
Als de tumor onbehandeld blijft, kan deze zich in omvang en agressiviteit
ontwikkelen. Dit wordt beschouwd als een laag risico en u zult nauwlettend in
de gaten worden gehouden (om de drie maanden) om er in geval van een dergelijke
progressie voor te zorgen dat dit vroegtijdig wordt gesignaleerd en er indien
nodig een curatieve behandeling kan worden ingesteld.

Voor alle patiënten:
Er is een kleine kans op infectie of bloedingen als naalden worden ingebracht
in de prostaat om een klein stukje weefsel voor onderzoek onder de microscoop
(biopsie) te nemen.
Sommige patiënten hebben last van claustrofobie bij de MRI-scan, aangezien u
dan met uw bekken in een grote machine ligt en dit apparaat nogal lawaaierig
kan zijn tijdens de beeldvorming. We proberen de procedure wat aangenamer te
maken door u de gelegenheid te bieden naar muziek te luisteren.