Proactieve versus reactieve inhibitie bij ADHD: Genetica, neurobiologie en farmacologie.

Naar schatting heeft 3 tot 5 % van de schoolgaande kinderen Attention-Deficit
Hyperactivity Disorder (ADHD). De behandeling hiervan is in de meeste gevallen
medicamenteus, met de psychostimulant methylfenidaat (MPH). Zeventig tot 80%
van de kinderen heeft baat bij deze behandeling, terwijl 20-30 % van de
patiënten dat niet heeft. Op dit moment zijn er geen objectieve methoden om te
voorspellen of een patiënt wel of geen baat zal hebben bij behandeling met
methylfenidaat. Het hebben van een mogelijkheid om dit te kunnen voorspellen
zou klinisch van grote waarde zijn. ERPs, fMRI en polymorfismen in DNA lijken
potentiële methoden om de respons op methylfenidaat te voorspellen. Dit
voorstel komt voort uit een nieuw theoretisch kader voor ADHD, waarin
proactieve versus reactieve vormen van gedragsregulatie (*inhibitie*) centraal
staan.
Het huidige voorstel heeft tot doel om deze pro en reactieve vorm van inhibitie
duidelijk van elkaar te onderscheiden op zowel genetisch, neurobiologisch en
farmacologisch niveau.
Resultaten van neuroimaging studies laten dat veranderingen in de structuur en
functie van de hersenen, geassocieerd met ADHD, bruikbare endofenotypen
opleveren voor het doen van onderzoek naar ADHD (Durston et al., 2006; Durston
et al., 2004; Mulder et al., 2008). Recent werk laat zien dat deze
endofenotypen gebruikt kunnen worden om verschillende systemen in de hersenen
te onderscheiden die betrokken zijn bij ADHD (e.g. (Durston et al., 2007)).
Neurobiologische systemen betrokken bij cognitieve controle, het kunnen
aanpassen van gedrag aan veranderende omstandigheden, is een van van de drie
systemen die betrokken is bij ADHD; pro en reactieve inhibitie zijn twee
belangrijke aspecten van cognitieve controle.
Tevens laten neuroimaging resultaten zien dat het Dopamine Transporter gene
(DAT1) een belangrijke rol speelt in het bemiddelen van de effecten van genen
of hersenstructuur en functie (Durston et al., 2005; Durston et al., 2008).
Tot slot hebben EEG studies in volwassenen met ADHD laten zien dat er twee
elektrocorticale mechanismen betrokken zijn bij het succesvol uitvoeren van een
stoptaak: een taak waarbij er continu een response gegeven moet worden, en af
en toe er een signaal gegeven wordt om dit niet te doen. Deze twee mechanismen
zijn de stop N1 en de stop P3 (Bekker et al., 2005a; De Jong et al., 1990). De
stop N1 is geassocieerd met een inhibitoire verbinding tussen de sensorische
cortex, die het stop signaal ontvangt, en het motor systeem. De effectiviteit
van dit systeem wordt naar alle waarschijnlijkheid beïnvloed door de rechter
Inferieure Frontale Cortex (IFG), op een proactieve manier (in anticipatie op
een stopsignaal) (Aron et al., 2003). Deze controle functie is afhankelijk van
interacties tussen de IFG en de basale ganglia, en is afhankelijk van het goed
functioneren van Dopamine Transporters (DAT)(Aron et al., 2007; Aron and
Poldrack, 2006). In overeenstemming hiermee is de stop N1 afwezig in
volwassenen met ADHD (Bekker et al., 2005), maar kan hersteld worden door
methylfenidaat (MPH) dat de hoeveelheid synaptisch dopamine beinvloed door de
dopamine transporter te blokkeren (Overtoom et al., 2009).
De stop P3 is verminderd, maar niet afwezig in kinderen en volwassenen met ADHD
(Overtoom et al., 2002), en deze wordt niet beinvloed door MPH. De stop P3 is
naar alle waarschijnlijkheid betrokken bij een last minute reactief rem systeem
dat wordt geactiveerd door het stop signaal, en gelokaliseerd is in de
Superieure Frontale Gyrus (SFG)(Bekker et al., 2005a; Chambers et al., 2009;
Floden and Stuss, 2006). Deze resultaten wijzen op een frontaal dopamine
systeem dat niet in dezelfde mate afhankelijk is van het funtioneren van DAT,
maar in plaats daarvan afhankelijk is van een ander dopamine modulerend
mechanisme, zoals Catechol-O-methyl transferase (COMT).
De belangrijkste hypothese die we in dit onderzoek willen beantwoorden is dat
er twee mechanismen betrokken zijn bij de controle van het gedrag in ADHD; een
proactief mechanisme dat gereguleerd wordt door DAT functioneren in fronto
striatale netwerken, en een reactief mechanisme dat gemoduleerd wordt door
COMT in de Superieure Frontale Cortex.

Het doel van het onderzoek is,naar aanleiding van genoemd theoretisch kader, om
te onderzoeken of twee kandidaat-genen in combinatie met EEG en fMRI markers
verschillen tussen kinderen met ADHD die wel en niet klinisch responderen op
MPH.

De studie-duur voor elke deelnemer beslaat 2 weken, waarbij in totaal op twee
dagen gemeten wordt, een screeningsdag en een testdag (de screeningsdag duurt
1,5 uur, de testdag 4* uur). Alvorens de testdag plaatsvindt is een uitwas
periode van twee dagen gepland van mogelijke psychoactieve medicatie. Een
eenmalige dosis methylfenidaat (10 mg) zal toegediend worden op de testdag,
altijd in het kader van klinische behandeling.

Het risico dat de patiënt loopt is minimaal. De belasting voor de patiënt is
dat hij/ zij twee maal naar het UMCU moet komen en gedurende twee dagen geen
psychoactieve medicatie kan nemen. Dit is echter noodzakelijk om een baseline
meeting te kunnen verrichten, zodat acute response op methylfenidaat onderzocht
kan worden. Er wordt naar gestreefd om patiënten te includeren die nog
medicatie-naief zijn voor methylfenidaat en die op klinische gronden hiermee
behandeld gaan worden. In dit geval krijgt de patiënt de eerste dosis
methylfenidaat tijdens het onderzoek.