Alternatieve revaccinatieschema*s voor gezonde non-responders na hepatitis B vaccinatie: vergelijking van immunogeniciteit en tijdsinterval tot bescherming

Nederland kent een laag endemische prevalentie tussen de 0.2% en 0.5% van
chronische hepatitis B in de bevolking. Het aantal acute infecties is over de
jaren 2004-2007 in Nederland afgenomen, echter er blijft met name doorgaande
hepatitis B transmissie onder mannen die seks hebben met mannen (MSM) bestaan.
Gezondheidsmedewerkers lopen een verhoogd risico op besmetting vanwege een
beroepsmatige blootstelling aan hepatitis B. MSM is een voorbeeld van een
risicogroep op basis van hoog-risico gedrag t.a.v. hepatitis B. Overige
risicogroepen zijn gezinscontacten van personen met chronisch hepatitis B
dragerschap, kinderen waarvan minstens één ouder afkomstig is uit een hoog
endemisch land m.b.t. hepatitis B, kinderen met het syndroom van Down en
pasgeborenen van een moeder met chronisch hepatitis B.
Hepatitis B vaccinatie is veilig en effectief in het voorkómen van een infectie
met HBV. Een standaard vaccinatieschema bestaat uit een 3-dosis regime op 0, 1,
en 6 maanden. Een adequate immunologische respons (anti-HBS >= 10 IU/l) wordt
bij 90-95 % van de gevaccineerde personen gezien. Omgekeerd betekent dit dat
5- 10% hiermee na een eerste vaccinatieschema van 3 vaccinaties niet is
beschermd. Risicofactoren voor een non-respons zijn: leeftijd >40jr, roken,
obesitas, mannelijk geslacht en immunodeficiëntie. Daarnaast spelen
waarschijnlijk genetische factoren een rol bij non-responders.

Indien de anti-HBs titer <10 IU/L bedraagt, wordt eerst mogelijk dragerschap
uitgesloten door bepaling van anti-HBc en HBsAg. Als dragerschap is uitgesloten
vindt revaccinatie plaats volgens een schema van nogmaals drie doses van
hetzelfde vaccin met een maand daartussen. Hierna heeft binnen deze groep tot
50 % een anti-HBs titer >= 10 IU/l.

Hepatitis B vaccinatieprogramma*s
Naast universele vaccinatie van alle pasgeborenen (geboren na augustus 2011)
hanteert Nederland een vaccinatiebeleid gericht op hoog-risico groepen voor
hepatitis B besmetting. Gezondheidsmedewerkers lopen een verhoogd risico op
besmetting vanwege een beroepsmatige blootstelling aan hepatitis B en worden om
deze reden tegen hepatitis B gevaccineerd. Daarnaast bestaat op dit moment een
vaccinatieprogramma ter preventie van perinatale transmissie. In de
reizigerszorg wordt hepatitis B vaccinatie aangeboden aan reizigers naar landen
met een midden en hoog endemische prevalentie voor hepatitis B.
Een groot deel van de hiervoor genoemde groepen worden door GGD*en gevaccineerd
bij de afdelingen infectieziektebestrijding, reizigerszorg en SOA-bestrijding.

Hepatitis B non-responders bij GGD*en en het LUMC
Een inventarisatie in 2011 onder 12 GGD *en in Nederland naar hepatitis B
vaccinatieprogramma*s en non-responders leverde een wisselend percentage
non-responders op per GGD. Indien een titerbepaling bekend was na 3 vaccinaties
met een recombinant hepatitis B vaccin was gemiddeld 8.1% van de personen na
vaccinatie tegen hepatitis B non-responder, met een range van 1.7- 15.6 %. Deze
range ligt buiten de in de literatuur beschreven waarden. De aangeleverde
gegevens waren soms afkomstig van nagenoeg een specifieke leeftijdsgroep binnen
de betreffende GGD (o.a. studenten, personen >40jaar). Aangezien de mate waarin
iemand immunologisch adequaat reageert op een Hepatitis B vaccinatie afneemt
met de leeftijd en deze groepen niet de algemene bevolking representeren,
kunnen deze non-responder percentages afwijken van de opgegeven waarden in de
literatuur.
Een inventarisatie uit 2009 over het beleid betreffende non-responders in de
regio Zuid-Holland toonde aan dat hierin geen eenduidigheid bestaat. Het
landelijke LCI protocol *hepatitis B* laat bij het beleid over non-responders
zowel ruimte voor revaccineren als afzien van verdere vaccinatie(s). Het is te
verwachten dat een gebrek aan eenduidig beleid ten aanzien van non-responders
ook voor de rest van Nederland opgaat.

Alternatieve revaccinatieschema*s
Recente studies die de effectiviteit van alternatieve vaccinatieschema*s bij
gezonde non-responders hebben onderzocht, laten een seroconversie naar een
anti-HBs titer > 10 IU/l na aanvullende hepatitis B vaccinaties zien van
43.5%-97.5%. Een wisselend percentage non-responders reageert uiteindelijk wel
met een adequate immunologische reactie, indien hen meerdere vaccinaties wordt
aangeboden. Deze beperkte resultaten suggereren vaccinatieschema*s die een
betere immunologische respons geven dan het huidige herhalingsschema van drie
vaccinaties Engerix-B. Een recente publicatie van Heinigner et al. plaatst
kritische kanttekeningen bij het begrip non-responder en zelfs bij het
werkelijke bestaan van de non-responder.
Bovenstaande studies kennen echter een groot aantal beperkingen. Over het
algemeen werden kleine studiepopulaties onderzocht, werd soms gebruik gemaakt
van niet geregistreerde vaccins en was de vaccin toedieningsvorm niet altijd
duidelijk of intradermaal. Indien een alternatief vaccinatieschema wordt
aangeboden dan is tot op heden de onderbouwing gebaseerd op een *expert
opinion*. Er bestaat vooralsnog geen goed onderbouwd advies over vervolgbeleid
bij non-responders.

Bepalen van de effectiviteit van 3 verschillende revaccinatieschema*s bij
gezonde *non-responders* (i.e. anti-HBs < 10 IU/l) na een regulier hepatitis B
vaccinatieschema. Hierbij zal gekeken worden binnen elk revaccinatieschema naar
immunogeniciteit en naar het tijdsinterval tot anti-HBs antistof titers >=10
IU/l. Immunogeniciteit van ieder revaccinatieschema wordt door meting van de
anti-HBs titer bepaald.

Gecontroleerd, gerandomiseerd multicenter onderzoek

Setting:
Dit onderzoek vindt hoofdzakelijk plaats bij GGD*en die verbonden zijn aan een
van de drie Academische Werkplaatsen, en in het LUMC.
Academische werkplaats AMPHI
Academische werkplaats Publieke gezondheid Limburg
Academische Werkplaats Publieke Gezondheid Noordelijk Zuid-Holland.

Recrutering & randomisatie:
Proefpersonen worden gerecruteerd in het LUMC en verschillende GGD'en.
Personen die voldoen aan de inclusiecriteria en toestemming geven voor deelname
worden ingedeeld in een van de vier onderzoeksarmen:
- groep I: controle: HBVAXPRO 10 µg of Engerix-B 20 µg, 3 vaccinaties op
maand 0,1 en 2
- groep II: Twinrix 20 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2
- groep III: Fendrix 20 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2
- groep IV: HBVAXPRO 40 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2

Uitleg over het doel en de werkwijze van het onderzoek zal worden gegeven en
toestemming zal worden gevraagd en schriftelijke vastgelegd over de volgende
zaken:
- deelname aan het onderzoek.
- toestemming voor een bloedafname voor anti-HBs titerbepaling op moment 0, 1,
2, en 3
maanden.
- toestemming om de informatie van de gestandaardiseerde vragenlijst te
koppelen aan de
resultaten van het bloedonderzoek en te gebruiken voor dit onderzoek
- toestemming om de deelnemer in de toekomst te benaderen voor eventueel
vervolgonderzoek
- toestemming om de bloedmonsters gedurende 15 jaar te bewaren, waarin opnieuw
toestemming gevraagd zal worden indien deze opnieuw gebruikt zullen worden

Randomisatie voor de verschillende revaccinatie groepen zal plaatsvinden in de
participerende GGD.

Haalbaarheid:
In 2011 heeft een inventarisatie van het aantal non-responders voor hepatitis B
vaccinatie onder 12 GGD*en in Nederland plaastgevonden. Het merendeel van de
gegevens werd over één of hooguit twee groepen (*beroepsgroepen*, *reizigers*,
etc.) aangedragen. De aangeleverde gegevens vormden hiermee een
ondervertegenwoordiging van het totaal aantal non-responders binnen een GGD.
Gemiddeld werden 33 non-responders per GGD geregistreerd (range 2-114). 8
GGD*en hadden > 15 non-responders op jaarbasis, van 1 GGD was het aantal
non-responders onbekend. Op basis van deze gegevens kunnen jaarlijks naar
schatting 300 non-responders worden geïncludeerd. Met een looptijd van 2 jaar
(niet voldoen aan inclusiecriteria, uitval uit revaccinatieschema) verwachten
wij in het totaal 480 personen te kunnen laten deelnemen aan deze studie.
De voortgang van inclusie van non-responders zal periodiek (maand 3-6-9-12)
worden geëvalueerd in het eerste loopjaar. Eventuele oorzaken voor een lage
inclusie worden gezocht en waar mogelijk verholpen. Hierbij zal ook worden
nagegaan of alle mogelijke non-responders nog altijd worden bereikt voor
inclusie in de studie. Dit proces zal in samenspraak met de inhoudelijke
contactpersoon plaatsvinden. Een minimum 120 personen (zie verder:
powerberekening) per onderzoeksgroep (totaal: 480 personen) zal worden
nagestreefd. Eventueel kan de loopduur van het onderzoek verlengd worden indien
het beoogde aantal van 120 personen per onderzoeks groep niet gehaald wordt
binnen 2 jaar.

Data verzameling/management:
Via een gestandaardiseerde digitale vragenlijst zullen patiëntkarateristieken
(o.a. leeftijd, geslacht, roken, immuunstatus), gegevens over moment en soort
van primaire vaccinatie en revaccinatie worden verzameld en worden opgeslagen
in proMISe. Deelnemende GGD*en krijgen toegang tot dit digitale dossier. Een
digitaal registratiesysteem heeft als voordeel dat de onderzoeksgegevens ten
alle tijden makkelijk toegankelijk zijn voor zowel de deelnemende GGD als de
onderzoeker. Veiligheid van het registratiesysteem heeft hierbij onze
prioriteit waardoor privacy geborgd is bij de uitwisseling van
patiëntengegevens. Digitale registratie maakt snelle toegang tot gegevens
mogelijk waardoor voortgang van inclusie en datakwaliteit goed te volgen zijn
en waar nodig bijgestuurd kan worden.

Het tijdschema zal voor de vier vaccinatiegroepen identiek zijn en elk vaccin
wordt intramusculair op 0,1, en 2 maanden gegeven
Drie bloedmonsters zullen tegelijkertijd met het vaccineren afgenomen worden op
moment 0,1 en 2 maanden. Op maand 3 vindt de vierde, laatste bloedafname
plaats. Ditmaal betreft dit 2 buizen in plaats van 1 buis van 3.5 ml. Een
afgenomen monster wordt naar het reguliere laboratorium gestuurd. Daar zal
anti-HBs titerbepaling plaatsvinden. Deze bepaling valt buiten het onderzoek en
de uitslag wordt aan de geïncludeerde persoon gecommuniceerd. De tweede buis
wordt met de drie eerdere bloedafnames naar een centrale laboratorium gestuurd
. Immunogeniciteit zal bepaald worden door de titer op anti-HBs antilichamen te
bepalen in de afgenomen bloedmonsters. De titerbepaling zal eenmalig
plaatsvinden door dit centraal aangewezen laboratorium.

Werkbelasting:
De vaccinatie (3 maal) en registratie van clientgegevens zullen in een
reguliere (geen onderzoeks-) setting ook plaatsvinden.
Eenmalige digitale invoering van uitgebreide patiëntgegevens zal +/-5 min per
non-responder bedragen. In de vervolgcontacten zal registratie van eventuele
bijwerkingen en vaccinatiedatum minder tijd bedragen.
In hetzelfde patientcontact waarin vaccinatie plaatsvindt zal ook een
venapunctie plaatsvinden. Dit zal 5-8 minuten bedragen. Bij de vierde en
laatste venapunctie zullen 2 (in plaats van 1) buizen worden afgenomen.

Berekening onderzoeksgrootte:
De powerberekening is gebaseerd op tenminste 15% verschil (70% - 85% ) in
verwachte seroconversie (anti-HbSAg titer > 10IU/l) tussen controle- en een
overige vaccingroep. Uitgaande van een α: 0.05 en β: 0.20 zullen per groep
minimaal 120 personen geïncludeerd moeten worden.

Medische ethische toetsingscommissie:
Deze onderzoeksaanvraag valt onder de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek
met mensen en zal derhalve worden voorgelegd aan de Centrale Commissie
Mensgebonden Onderzoek (CCMO).

Analyse:
Data zullen met SPSS 16.0 software (SPSS Inc. Chicago, IL, USA) worden
geanalyseerd.

Personen die voldoen aan de inclusiecriteria worden ingedeeld in een van de vier onderzoeksarmen: - groep I: controle: HBVAXPRO 10 µg of Engerix-B 20 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2 - groep II: Twinrix 20 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2 - groep III: Fendrix 20 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2 - groep IV: HBVAXPRO 40 µg, 3 vaccinaties op maand 0,1 en 2

Personen die na een primaire vaccinatieserie geen anti-HBs titer >10 IU/l
hebben zijn non-responders en lopen het risico besmet te raken met het
hepatitis-B virus. Dit onderzoek beoogt een verbetering aan te brengen in het
beleid voor deze non-responders met als doel meer personen te beschermen tegen
hepatitis B, in mogelijk een kortere periode.

De belasting bij deelname aan dit onderzoek bestaat uit één reguliere
venapunctie + drie extra venapuncties en de mogelijke bijwerkingen van de
gebruikte vaccins.
In het totaal zijn er vier contactmomenten bij de participerende GGD of in het
LUMC. Bij het eerste contactmoment zal de persoonsregistratie met enkele
aanvullende vragen worden ingevoerd, daarnaast vindt de eerste vaccinatie
plaats en één venapunctie. Tijdens het tweede en derde contactmoment zullen
eventuele bijwerking worden geregistreerd en de vaccinatie en venapunctie
plaatsvinden. Tijdens het laatste contactmoment zal registratie van eventuele
bijwerkingen en venapunctie plaatsvinden. Ditmaal zijn dit twee bloedmonsters
in plaats van 1 monster van 3.5 ml.

Het ervaren van bijwerkingen van een van de toegediende vaccins is een
risico/belasting voor de proefpersonen. Alle vaccins die gebruikt zullen
worden zijn in Nederland geregistreerd. Fendrix is in Nederland niet voor het
indicatiegebied van een gezonde persoon geregistreerd. Fendrix zal off-label
gebruikt worden, hetgeen in de informed consent verklaring wordt opgenomen.
Studies bij gezonde non-responders laten een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel
zien bij systemische klachten. Enkel is er een lichte verhoging in het aantal
lokale bijwerkingen in vergelijking met Engerix-B. Bijwerkingen worden elk
contactmoment na vaccinatie (driemaal) actief nagevraagd en geregistreerd.