Toevoegen van Clofarabine aan de voorfase en consolidatie behandeling van volwassenen met acute lymfoblastaire leukemie

In deze fase III studie wordt het geneesmiddel clofarabine toegevoegd aan de
standaard chemotherapie die als remissie inductie therapie wordt toegepast bij
volwassenen met acute lymfatische leukemie in de leeftijd tot 70 jaar. De
doelstelling van de studie is om na te gaan of de uitkomst van behandeling door
toevoeging van clofarabine verbetert. Clofarabine is een krachtig werkend
middel dat als enkelvoudig medicijn remissies induceert bij patiënten met ALL
in relapse. In deze studie wordt clofarabine geïntegreerd in combinatie met de
standaard voorfase chemotherapie en als monotherapy in een consolidatie kuur.
In het eerste deel van de studie zal in een gerandomiseerde opzet de
haalbaarheid van clofarabine worden onderzocht in vergelijking met de
behandeling zonder clofarabine. In het tweede deel van de studie wordt met de
geselecteerde dosis de fase III studie uitgevoerd. Tenslotte wordt in het kader
van de studie minimale residuele ziekte metingen gedaan op tevoren bepaalde
tijdstippen om achteraf het effect van therapie te kunnen correleren aan deze
parameters.

Primaire doelstellingen:
· De haalbaarheid te bepalen van de toevoeging van clofarabine aan de
standaard inductiekuren in een direkte
vergelijking met dezelfde behandeling zonder clofarabine bij patiënten met
ALL.
· De waarde van clofarabine in combinatie met chemotherapie te bepalen in een
direkt vergelijkende fase III studie
wat betreft 'event-free survival'.

Secundaire doelstellingen:
· De klinische werkzaamheid van clofarabine als toevoeging in de combinatie
met standaard remissie inductie chemotherapie en consolidatie chemotherapie te
onderzoeken wat betreft de complete remissie kans, moleculaire remissiekans, de
ziekte-vrije overleving, de recidiefkans en de algehele overlevingskans.
· De toxiciteit en veiligheid clofarabine te onderzoeken in de combinatie met
standaard remissie inductie chemotherapie en consolidatie behandeling.
· De uitkomst van allogene stamceltransplantatie te onderzoeken in subgroepen
van patiënten met een familiedonor.

1. Vergelijkende gerandomiseerde haalbaarheidsstudie van remissie
inductietherapie met of zonder clofarabine.
2. Multicenter, fase III studie met clofarabine in een prospectief
gerandomiseerde direkte vergelijking.

In de experimentele arm wordt intraveneus toegediende clofaraine toegevoegd aan de reguliere voorfase bestaande uit prednison. De studie start met een dosis niveau van 20 mg/m^2, en indien mogelijk verhogend naar 30 mg/m^2. Indien 20 mg/m^2 niet haalbaar is, zullen we tergugaan naar 15 mg/m^2. De beslissing om te verhogen of te verlagen zal genomen worden door de DSMB op basis van bijwerkingen en Dose limiting toxicities (DLTs) in de arm behandeld met clofarabine versus de incidentie van DLTs in de controle arm.

Door toevoeging van clofarabine kan de kans op bijwerkingen groter zijn. Hoewel
clofarabine toegepast en goed verdragen lijkt te worden, zijn de bijwerkingen
indien gecombineerd met regulaire inductiechemotherapie minder bekend.
Clofarabine heeft als bijwerking misselijkheid en haaruitval tot gevolg. Verder
onderdrukt het net als de andere chemotherapie tijdelijk de bloedaanmaak. De
bijwerkingen van clofarabine die verder naar voren zijn gekomen uit het
voorgaande onderzoek zijn afwijkingen aan de lever.

Tijdens de gebruikelijke beenmergpuncties aan het begin wordt een beperkte
hoeveelheid extra beenmerg opgezogen via dezelfde naald. Dit is ongeveer 10 ml.
Deze afname vindt alleen plaats na toestemming van patiënt.
Voor het monitoren van de Asparaginase activiteit wordt of bij de jonge
patienten gedurende de inductie en de intensificatie I en II 4 keer bloed
afgenomen en bij de oudere patienten 4 keer tijdens de consolidatie II. Dit
wordt zoveel mogelijk gecombineerd met de regulier bloed afnames.