Een multicenter, open-label, gerandomiseerd fase-II-onderzoek naar de MEK-remmer pimasertib of dacarbazine bij voorheen onbehandelde proefpersonen met N-Ras gemuteerd, lokaal gevorderd of metastatisch maligne cutaan melanoom

Voor inclusie in het onderzoek moet aan alle volgende inclusiecriteria worden voldaan:
1. Patiënten met meetbaar, histologisch of cytologisch bevestigd, niet-resectabele lokaal gevorderd of metastatisch cutaan melanoom (M1a-c) met N-Ras-mutatie. Als de N-Ras-mutatiestatus bij screening niet bekend is, dient deze voorafgaand aan inclusie prospectief te worden vastgesteld. Als de N-Ras-mutatiestatus voorafgaand aan screening reeds bekend is, dient deze na inclusie door de sponsor retrospectief te worden bevestigd.
2. Tumorlaesies die geschikt zijn voor biopsie of tumorweefsel dat als gearchiveerde monsters beschikbaar is.
3. Leeftijd >= 18 jaar.
4. Patiënt heeft het informatie- en toestemmingsformulier gelezen en begrijpt dit en is bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven. Patiënt begrijpt de onderzoeksvoorschriften volledig en is bereid om mee te werken aan alle onderzoeksbezoeken en -beoordelingen.
5. Vrouwen die een kind kunnen krijgen dienen bij het screeningsbezoek een negatieve zwangerschapstest in bloed te hebben. Voor dit onderzoek worden vrouwen die een kind kunnen krijgen gedefinieerd als: *Alle vrouwelijke patiënten die de puberteit hebben doorgemaakt, tenzij ze ten minste 2 jaar post-menopauzaal zijn of chirurgisch zijn gesteriliseerd.*
6. Vrouwelijke proefpersonen die een kind kunnen krijgen en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die een kind kunnen krijgen, dienen bereid te zijn om zwangerschap te voorkomen door gedurende 2 weken voorafgaand aan en tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende vier weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als een anticonceptiemethode met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Adequate anticonceptie voor vrouwelijke preofpersonen en vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen wordt als volgt gedefinieerd: twee barrièremethodes of één barrièremethode in combinatie met een spiraaltje of orale anticonceptie.

Patiënten komen niet in aanmerking voor dit onderzoek als ze aan een of meer van de volgende exclusiecriteria voldoen:
1. Patiënt is eerder systemisch behandeld voor lokaal gevorderd of metastatisch cutaan melanoom (met uitzondering van adjuvante behandeling).
2. Patiënt heeft niet-meetbare laesies of ziekte die niet evalueerbaar is via RECIST v. 1.1
3. Patiënt heeft een functionele status volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) van >1.
4. Patiënt heeft beenmerginsufficiëntie zoals aangetoond via hemoglobine <10,0 g/dl, neutrofielentelling <1,5 x 109/l, bloedplaatjestelling <100 x 109/l.
5. Patiënt heeft nierinsufficiëntie zoals aangetoond via berekende creatinineklaring <60 ml/min (volgens de cockcroft-gaultformule).
6. Patiënt heeft leverfunctieafwijking zoals aangetoond via totaal bilirubine >1,5 x ULN, of AST/ALT >2,5 x ULN, voor patiënten met leverbetrokkenheid AST/ALT >5 x ULN.
7. Patiënt heeft belangrijke hartgeleidingsafwijkingen, waaronder QTc-verlenging van >480 ms en/of een pacemaker of klinisch relevante verminderde cardiovasculaire functie (NYHA Class III/IV).
8. Patiënt heeft hypertensie die niet onder controle is met medicatie.
9. Patiënt heeft een degeneratieve netvliesaandoening (erfelijke netvliesdegeneratie of leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie), een voorgeschiedenis van uveïtis of een voorgeschiedenis van netvliesaderocclusie (RVO) of een oogaandoening die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of ongecontroleerde oculaire hypertensie).
10. Patiënt heeft bekende actieve CZS-metastases, tenzij deze eerder met radiotherapie zijn behandeld, op CT-scan gedurende ten minste 3 maanden stabiel zijn zonder aanwijzingen van cerebraal oedeem en geen gebruik van corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is.
11. Voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale ziekte, of aandoeningen die de compliantie en/of absorptie van het geteste product kunnen belemmeren.
12. Van de patiënt is bekend dat deze hiv-positief is of actieve hepatitis C of B heeft.
13. Patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel een chirurgische ingreep ondergaan.
14. Patiënt heeft uitgebreide radiotherapie bij meer dan 30% van de beenmergreserves ondergaan, of beenmerg-/stamceltransplantatie binnen 5 jaar voorafgaand aan dag 1 van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddel.
15. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere belangrijke medische aandoening zoals een zware maag- of dunnedarmoperatie, recente drainage van aanzienlijke hoeveelheden ascites of pleura-effusie of heeft een psychiatrische aandoening die het welzijn van de patiënt kan schaden of volledige deelname aan het onderzoek kan beletten.
16. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor dacarbazine.
17. Patiënt is een zwangere of borstvoeding gevende vrouw.
18. Patiënt heeft binnen de afgelopen 28 dagen deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek.
19. Patiënt heeft een CPK niveau bij uitgangs- NCI CTCAE Graad >=2 (i.e. >2.5 ULN), en/of heeft een voorgeschiedenis van myositis of rhadbomyolyse.
20. Is geschikt voor behandeling met een goedgekeurd B-raf remmer of anti-humaan CTLA-4 (CD152) monoklonaal antilichaam (zoals ipilimumab).