IBDome; identificatie van zeldzame varianten in kandidaatgenen en regulatoire mechanismen in familiale en sporadische gevallen van vroeg ontstane IBD (inflammatoire darmziekte)

Chronische inflammatoire darmziekten (IBD) zoals colitis ulcerosa en de ziekte
van Crohn, treffen 1:250 mensen van Europese afkomst. Hoewel de exacte oorzaak
van IBD niet bekend is, wordt er wel gespeculeerd dat IBD optreedt in mensen
met een bepaalde genetische aanleg als gevolg van een ongeregelde afweerreactie
tegen darmbacteriën na een vooralsnog onbekende stimulus uit de omgeving.

De vooruitgang in de wetenschap en technologie maken het mogelijk om op grote
schaal genoom-brede associatie studies (GWAS) uit te voeren om genetische
risico factoren op te sporen in een populatie en om interacties tussen genen en
omgeving vast te stellen die invloed kunnen hebben in het ontstaan van de
ziekte. Met de resultaten van diverse genetische studies en de daaruit
voortvloeiende functionele studies van genetische risicofactoren, heeft men
nieuwe inzichten gekregen in het ontstaan van IBD.

GWAS studies hebben in de laatste 2-3 jaar diverse kandidaat-genen onthuld die
van invloed kunnen zijn op IBD. Desalniettemin kunnen deze resultaten maar een
deel (10-20%) van de erfelijke belasting verklaren. In de komende jaren zal er
veel onderzoek gaan plaatsvinden in het verder analyseren en sequencen van deze
kandidaat genen om de sporadische varianten en genen op te sporen.
Ongeveer 1/10 tot 1/5 van de IBD patiënten wordt gediagnosticeerd met IBD op
een leeftijd onder de 18 jaar. Omdat veel van deze studies gedaan worden in
volwassen patiënten, zullen wij ons richten op onze unieke patiënten populatie
van (familiaire) pediatrische IBD patiënten van zowel het UMC Utrecht (WKZ) als
Erasmus MC Rotterdam (SKZ).

Primair doel: Identificeren van zeldzame varianten in kandidaat-genen en
regulatoire elementen in familiaire en zeldzame pediatrische IBD.
Secundair doel: Vaststellen van de functionele gevolgen van de geïdentificeerde
genetische varianten in IBD. We zullen klinische informatie (leeftijd diagnose,
andere aandoeningen) correleren met de gevonden varianten van kandidaat genen
en bekijken welke gevolgen dit heeft voor de pathofysiologie van IBD.

Patiënten die in hun kinderjaren gediagnosticeerd worden met IBD zullen worden
gerekruteerd in 2 academische centra, UMC Utrecht and Erasmus MC Rotterdam.
Klinische gegevens zijn al beschikbaar. We zullen bloed afnemen van deze
patiënten en het DNA analyseren. We zullen ook nieuw gediagnosticeerde
patienten includeren die volgens het EUROKIDS protocol gefenotypeerd worden.

Alle patiënten die als kind gediagnosticeerd zijn zullen gevraagd worden om mee
te doen, specifiek patiënten met familiaire en vroeg-ontstane IBD (diagnose op
leeftijd jonger dan 5 jaar). Familieleden van patiënten met familiaire IBD zal
ook gevraagd worden mee te doen. Een venapunctie is een van de meest
gebruikelijke procedures tijdens een check-up voor IBD. Als er toestemming is
verleend, zullen we maximaal 10ml extra bloed afnemen tijdens de diagnostische
venapunctie. Deelnemende familieleden zullen ook een venapunctie ondergaan om
10ml bloed af te nemen. In geval familieleden die NIET bekend zijn met
darmklachten problemen hebben met bloedafname, kan een sputum afname ook
volstaan. De hoeveelheid bloed zal maximaal 10ml zijn voor proefpersonen van 5
jaar of ouder, 4-10ml voor kinderen van 1-5 jaar en 2-5ml van kinderen jonger
dan 1 jaar oud. Deze bloed afnames worden zo mogelijk tijdens routine afnames
gepland.

Een vervolg vragenlijst zal gebruikt worden om ziekte verloop van de patient
vast te leggen sinds de diagnose. Deelnemende familieleden zal ook gevraag
worden een vragenlijst in te vullen.

Na toestemming verkregen te hebben, zal uit het bloed DNA worden geïsoleerd in
ons diagnostisch DNA lab.
Het doel van de studie is om ~300 kandidaat genen in maximaal 400 proefpersonen
te sequencen, met de mogelijkheid de sequencing uit te breiden naar regulatoire
elementen en complete exomen. Ondanks het analyseren van 300 kandidaat genen,
is er een kans dat de oorzakelijke mutaties zich op andere locaties bevinden.
In patienten waarbij we geen oorzakelijke mutaties hebben gevonden in de 300
kandidaat genen, zullen we exomen en regulatoire elementen sequencen om de
mutatie te vinden. DNA and medische information zal maximaal 20 jaar worden
bewaard.

Een venapunctie is een van de meest gebruikelijke procedures tijdens een
check-up voor IBD Als er toestemming is verleend, zullen we maximaal 10ml extra
bloed afnemen tijdens de diagnostische venapunctie. Deelnemende familieleden
zullen ook een venapunctie ondergaan om 10ml bloed af te nemen. Als
niet-aangedane familieleden een probleem hebben met bloedafname, volstaat
sputum als bron van DNA.
Er zijn geen risico*s/ bijwerkingen van de bloedafname bij dit onderzoek te
verwachten behalve dat de bloedprik pijn kan doen. We zullen geen extra bloed
afnemen voor onze studie als de venapunctie moeizaam gaat of als het kind erg
gestrest is.