Farmacokinetiek van treosulfan in kinderen voorafgaand aan stamceltransplantatie.

Myeloablatieve conditioneringsschema's voorafgaand aan allogene
stamceltransplantaties hebben een hoog risico op ernstige directe en late
toxiciteit, in het bijzonder conditioneringsschema's gebaseerd op bestraling of
hoge dosis busulfan.
Zogenaamde "Reduced toxicity " conditioneringsschema's hebben een lager risico
op toxiciteit, maar bij deze schema's is het risico op engraftment of het terug
komen van de ziekte mogelijk iets groter.

Er is nog steeds ruimte om het individuele conditioneringsschema te
optimaliseren. In een dergelijke schema worden verschillende eigenschappen
gecombineerd waaronder het bereiken van stabiele donor hematopoiese,
antileukemische effectiviteit en lage directe en lange termijn conditionering
gerelateerde toxiciteit.

Treosulfan is een alkylerend cytostaticum en heeft een geschikt profiel voor
gebruik in myeloablatieve conditioneringsschema's: hoge cytotoxiciteit,
immuunsuppressieve activiteit en relatief lage toxiciteit.
De farmacokinetiek van treosulfan in pediatrische patiënten is alleen
bestudeerd in een kleine groep patiënten (n=7), waarbij het lijkt dat
treosulfan in kinderen een grote interpatient variabiliteit in blootstelling
laat zien, wat niet het geval is bij volwassenen. Tevens is tot op heden de
relatie tussen treosulfan blootstelling en klinische uitkomst niet
gerapporteerd.
De hypothese is dat de treosulfan conditionering geoptimaliseerd kan worden
wanneer er meer bekend is over de farmacokinetiek van treosulfan en er op basis
van bloostelling gestuurd kan worden in de dosering.

Primair doel:
• Het ontwikkelen van een populatie farmacokinetisch model voor treosulfan in
kinderen.
• Het ontwikkelen van een limited sampling strategie, zodat in de toekomst de
blootstelling van treosulfan in een individuele patiënt met behulp van minder
monsters kan worden bepaald.
• Het onderzoeken van de inter- en intrapatient variabiliteit in treosulfan
blootstelling.

Secundair doel:
De treosulfan blootstelling zal gerelateerd worden aan de klinische uitkomst;
chimerisme, engraftment, toxiciteit gerelateerd aan het conditioneringsschema,
relapse, rejectie en optreden van graft-versus-host ziekte.
In verschillende ziektes zal de blootstelling gerelateerd worden aan de
klinische uitkomst.

Multi-center prospectief observationeel onderzoek

Literatuur over de farmacokinetiek van treosulfan in kinderen voor SCT is
beperkt. Er is slecht één studie uitgevoerd in 7 patiënten waarbij het lijkt
dat de interpatient variabiliteit in blootstelling erg groot is (CV 70%, obv
n=5), dit is niet het geval in volwassen patiënten. Daarom is het noodzakelijk
om onderzoek in kinderen uit te voeren.
Om in de toekomst de belasting voor de patient te minimaliseren zal er een
limited sampling strategie ontwikkelt worden. Tevens hebben alle patiënten een
permanente veneuze toegang van waaruit de bloedmonsters worden afgenomen,
hiermee is de belasting voor de patiënt geminimaliseerd.

Dit onderzoek zal niet direct voordeel opleveren voor de patiënten die
deelnemen aan het onderzoek.