Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van Circadin® voor het verlichten van slaapstoornissen bij kinderen met neurologische ontwikkelingsstoornissen onderzocht worden.

Slaapverstoring is een van de meest voorkomende klachten bij kinderen met een
autismespectrumstoornis (ASS), mentale retardatie of andere neurologische
ontwikkelingsstoornissen. Hoge prevalentie van matige slaapstoornissen bij deze
populatie zijn geassocieerd met significante slaapproblemen met de daaruit
voortvloeiende ongemakken voor de families van deze kinderen. Onderbreken van
slaap en frequent wakker zijn gedurende de nacht zijn er de oorzaak van dat
families de zorg voor het kind niet kunnen dragen. In veel gevallen leidt dit
tot de beslissing om de kinderen te institutionaliseren.
Er is toename van bewijsmateriaal dat abnormale secretie van melatonine bij
kinderen met ontwikkelingsstoornissen, die het gebruik van melatonine om
slaapstoornissen te behandelen in deze populaties rechtvaardigd. Diverse
verkennende studies, hebben geleid tot een sterke consensus onder onderzoekers
dat exogeen melatonine gunstig is voor de behandeling van chronische
slaapstoornissen van kinderen met neurologische en neuropsychiatrische
problemen.

Het vergelijken van het behandelingseffect van Circadin 2/5 mg met dat van
placebo op het vermogen om door te slapen (totale slaaptijd [total sleep time,
TST]) zoals beoordeeld aan de hand van het slaap- en dutjesdagboek na 13 weken
dubbelblinde behandeling.

Dit is een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij kinderen die
gediagnosticeerd zijn met autismespectrumstoornissen (ASS) en neurologische
ontwikkelingsstoornissen ten gevolge van neurogenetische ziekten. Kinderen
hebben een gedocumenteerde voorgeschiedenis van deze stoornissen in
overeenstemming met de Internationale ziekteclassificatie (International
Classification of Diseases, ICD-10) of de criteria van de herziene tekst van
*Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders*, vijfde editie
(tekstrevisie: DSM-5/4), die bij de screening blijk geven van slaapstoornissen
volgens de criteria van de International Classification of Sleep Disorders
(ICSD) - zodanig gewijzigd dat ze rekening houden met het unieke karakter van
de slapeloosheid in de pediatrische populatie. De kinderen worden gedurende
vier weken onderworpen aan elementaire slaaphygiëne en gedragsinterventie, die
ook als uitwasperiode voor eventuele hypnotica dienen. Tijdens de eerste 2
weken wordt begonnen met een geleidelijke terugtrekking; tijdens de laatste 2
weken wordt het gebruik van niet-toegestane medicijnen volledig beëindigd.
Kinderen die na de 4-weekse uitloopperiode van elementaire slaaphygiëne en
gedragsinterventie nog steeds geschikt bevonden worden voor het onderzoek, gaan
door met een 2-weekse enkelblinde (EB) aanloopperiode met placebo. Om in
aanmerking te komen voor de 2-weekse EB aanloopperiode met placebo dienen de
patiënten gedurende de eerste 4 weken niet te hebben gereageerd op slaaphygiëne
en gedragsinterventie en derhalve niet de noodzaak hebben om door te gaan met
deze therapie tijdens de studie. Kinderen met een gedocumenteerde
voorgeschiedenis van slaaphygiëne en gedragsinterventie die nog steeds geschikt
bevonden worden, treden rechtstreeks toe tot de 2-weekse EB aanloopperiode met
placebo. Na de 4-weekse uitloopperiode met slaaphygiëne en de 2-weekse EB
aanloopperiode met placebo worden kinderen die nog steeds geschikt bevonden
worden voor deelname aan het onderzoek in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd
naar gebruik van ofwel 2 mg Circadin®, ofwel placebo gedurende 3 weken in een
dubbelblinde behandelingsperiode. Na 3 weken behandeling, op de laatste dag van
week 5 ±3 dagen (bezoek 3), wordt op grond van de slaapvariabelen beoordeeld of
aanpassing van de dosis (verhoging naar 5 mg) noodzakelijk is. De kinderen gaan
dan door met 2 of 5 mg Circadin® of placebo gedurende een aanvullende
dubbelblinde periode van 10 weken. Deze dubbelblinde periode wordt gevolgd door
een open-label periode van 13 weken. Aan het eind van de 13-weekse open-label
periode, op de laatste dag van week 28 ±3 dagen (bezoek 5), wordt op grond van
slaapvariabelen beoordeeld of een extra aanpassing van de dosis (verhoging tot
5 of 10 mg) nodig is (als tot verhoging wordt besloten, moet de dosis stijgen
van 2 mg naar 5 mg of van 5 mg naar 10 mg). De kinderen gaan verder met 2, 5 of
10 mg Circadin® in een open-label periode van nog eens 78 weken follow-up,
waarin permanent op veiligheid wordt gecontroleerd en waarin op 2 tijdstippen
de werkzaamheid wordt beoordeeld, in week 41 en 54. Het onderzoek eindigt met
een 2-weekse EB-uitloopperiode met placebo.
De patiënten nemen tot aan het eind van de tweede open-labelperiode van
veiligheidscontrole en de uitloopperiode van 2 weken aan het onderzoek deel. De
duur van het onderzoek is 112 weken, met inbegrip van de 4 uitloopweken van
slaaphygiëne en gedragsinterventie.
Circadin en placebo worden dagelijks in 1 portie minitabletten oraal
toegediend, postprandiaal 0,5 tot 1 uur voor het slapen gaan (bedtijd
afhankelijk van de leeftijd). De mini tabletten moeten heel worden doorgeslikt
en mogen niet worden gebroken of gehalveerd of gekauwd.
Een minimum van 90 kinderen wordt verwacht dat de dubbelblinde en eerste
open-label periode te voltooien. Een minimum van 50 kinderen wordt verwacht dat
de tweede open-label veiligheid follow-up periode te voltooien.

Proefpersonen die voldoen aan de in- en exclusie criteria na de screening periode worden gerandomiseerd naar gebruik van ofwel Circadin 2 mg, ofwel placebo gedurende 3 weken. Na 3 weken behandeling worden de slaapvariabelen beoordeeld om te bepalen of aanpassing van de dosis (verhoging naar 5 mg) noodzakelijk is. De kinderen gaan dan door met de geselecteerde dosis Circadin (2 of 5 mg) of placebo gedurende een aanvullende dubbelblinde periode van 10 weken. Deze dubbelblinde periode wordt gevolgd door een open-label periode van 13 weken. De kinderen zullen echter nog eens 78 weken in het onderzoek blijven voor follow-up, met continue veiligheidscontroles en nog 2 tijdstippen waarop de werkzaamheid beoordeeld wordt (in week 41 en 54). Aan het begin van de aanvullende, 78 weken durende open-label periode (bezoek 5) wordt er een tweede gelegenheid tot titratie geboden (verhoging naar 10 mg). Het onderzoek eindigt met een 2-weekse enkelblinde uitloopperiode met placebo.

De studie is bedoeld om te onderzoeken of Circadin helpt kinderen met autisme
spectrum stoornissen en neurogenetische aandoeningen beter in slaap te vallen
en door te slapen tijdens de nacht. Het onderzoek bestaat uit :
* 4 weken slaaphygiëne en gedragsinterventie (wat betekent dat het nemen van
geen medicatie - zal alleen worden uitgevoerd als niet eerder gedaan )
* 2 weken enkel blind ( alleen de deelnemer zullen niet weten wat ze nemen )
placebo ' uitwassen ' van bepaalde eerdere behandelingen ( slaapmiddelen ), die
niet zijn toegestaan ijdens het proces te elimineren
* 13 weken dubbelblind ( noch de deelnemers of het onderzoeksteam weten welke
medicatie wordt genomen ) waarbij patiënten ofwel Circadin of placebo
(verhouding 1:1) zal ontvangen , de placebo- controle is nodig om objectief aan
te tonen de effecten van Circadin . Deze fase is dubbel blind om eventuele
vertekening te voorkomen .
* 91 weken behandeling met Circadin (geen placebo controle meer)
* 2 weken enkele placebo opraken ( uitwasbaar Circadin )

Tijdens de studie zullen er 10 bezoekers gedurende welke de volgende procedures
zullen worden uitgevoerd :
* Onderzoek vergelijkbaar handelingen zoals voor reguliere medische zorg ,
waaronder de vitale functies en controleer op co-medicatie .
* Beoordeling van de puberteit -status ; Voor vrouwelijke deelnemers in de
vruchtbare leeftijd, informatie over anticonceptie , met inbegrip van een
zwangerschapstest ( bij alleen bepaalde bezoeken)
* Het verstrekken en controleren van dagboeken en actiwatches ( dagboeken
moeten dagelijks worden ingevuld thuis ; Actiwatches moeten worden gedragen op
de pols 's nachts om de activiteit te meten tijdens de nacht )
* Interview van de ouders / verzorgers voor invullen van de vragenlijsten (7)
door de onderzoeker
* Het verstrekken van studie medicatie ( de start dosis voor Circadin is 2 mg
en kan worden verhoogd tot maximaal 10 mg indien nodig) , de medicatie moet
eenmaal daags worden ingenomen vóór het slapen gaan .
Voor deze studie worden geen bloedmonsters afgenomen.