Open-label fase II onderzoek met één arm van everolimus in combinatie met letrozole bij de behandeling postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige uitgezaaide borstkanker (CRAD001Y24135)

In preklinische studies lijkt de gevoeligheid voor hormonale therapie bij
borstkanker met upregulatie van AKT signalering hersteld te kunnen worden door
behandeling met everolimus of andere mTOR remmers. mTOR remmers leiden in
preklinische modellen in combinatie met aromataseremmers to synergistische
remming van proliferatie en inductie van apoptose. Dit wijst erop dat
gezamenlijke benadering van het mTOR systeem en de oestrogeenreceptor (ER)
signalering de werkzaamheid van endocriene behandeling zou kunnen verbeteren.
Daarnaast tonen borstkankercellen, die resistent tegen endocriene therapie
zijn, hyperactiviteit van het PI3K/mTOR systeem die door behandeling met mTOR
kan worden teruggedrongen.
Deze bevindingen worden door klinische resultaten ondersteund. Everolimus en
letrozole geven in de neoadjuvante setting samen een hoger responspercentage
dan letrozole alleen (postmenopauzale vrouwen met ER-positieve borstkanker). De
combinatie van everolimus en tamoxifen gaat gepaard met verlenging van de
progressievrije overleving (PFS) en een verbeterde overall survival (OS) in
vergelijking met tamoxifen alleen na progressie op eerdere aromataseremming.
Everolimus plus exemestaan gaf, in vergelijking met exemestaan plus placebo,
een verlenging van de PFS van 4 tot 11 maanden bij postmenopauzale vrouwen met
lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, die niet reageerde letrozole of
anastrozole,
Deze gegevens ondersteunen de activiteit van everolimus bij progressie na
eerdere endocriene behandeling en bij patiënten die niet neoadjuvant behandeld
zijn. Tot nu toe zijn er echter geen gegevens over everolimus plus endocriene
therapie in de eerste lijn bij gemetastaseerde ziekte. Uit preklinische studies
blijkt dat remming van het PI3K/mTOR systeem het ontstaan van
hormoononafhankelijke cellen kan verhinderen. Dit wijst erop dat een vroege
start met endocriene therapie en mTOR remming the ontstaan van resistentie
tegen endocriene therapie kan voorkomen of vertragen. Daarnaast is het van
belang of het voortzetten van mTOR remming met sequentiële endocriene
behandeling tot klinisch voordeel leidt. In de huidige studie wordt de
werkzaamheid van everolimus plus letrozole bestudeerd als eerste lijns
behandeling van patiënten met gemetastaseerde borstkanker en wordt de
werkzaamheid van een voortgezette behandeling met everolimus plus exemestaan
onderzocht na initiële progressie.

Primair: Schatting van de progressievrije overleving bij patiënten behandeld
met everolimus + letrozole in de 1e lijn.
Secundair: overall response rate, clinical benefit rate, overall survival in de
1e lijn, progressievrije overleving en clinical benefit rate in de 2e lijn,
veiligheid en verdraagbaarheid. Ernst en duur van stomatitis na therapeutische
interventie.

Multicenter open label niet-vergelijkende fase II studie.
Studiebehandeling: everolimus + letrozole tot progressie als 1e lijns
behandeling; optie om door te gaan met everolimus + exemestaan als 2e lijns
behandeling tot progressie.
Follow-up voor overleving.
Patiënten met stomatitis worden gerandomiseerd naar behandeling met 5%
dexamethason mondspoeling (3 maal per dag) of de best supportive care van het
centrum.
200 patiënten.

Behandeling met everolimus + letrozole en everolimus + exemestaan. Bij stomatitis: behandeling met 5% dexamethason mondspoeling of de best supportive care.

Risico: Bijwerkingen van de studiemedicatie.
Belasting: Studieduur in principe tot ziekteprogressie (1e of 2e lijn). Daarna
optionele follow-up voor overleving. Bezoeken elke 4 weken.
Lichamelijk onderzoek elk bezoek.
Bloedonderzoek elk bezoek, 20-30 ml/keer (screening 40 ml).
Urine onderzoek bij screening.
ECG bij screening.
Tumor evaluaties als tijdens reguliere behandeling om de 8 weken
Vragenlijst over eventuele stomatitis symptomen.