Prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, multicentrische studie van 24 weken met parallelle groepen om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van macitentan bij proefpersonen met inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie

Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensive (CTEPH) is een van de
belangrijkste oorzaken van ernstige pulmonale hypertensie (PH). Het ontwikkelt
zich door pulmonale embolisme dat leidt tot obstructie in de aftakkingen van de
longslagader. Het pulmonale embolisme (PE) is hierbij geassocieerd met
onvolledige oplossing van een trombus, de formatie van fibrose en het
veranderen van de pulmonale bloedvaten. Als gevolg hiervan stijgt de pulmonale
vasculaire weerstand (PVR), hetgeen leidt tot PH en progressief
rechterhartfalen[Jenkins 2012]. CTEPH behoort tot WHO groep 4 [Simonneau 2009].

Pulmonale endarterectomie (PEA) is de standaardbehandeling voor CTEPH and
representeert een potentiele curatieve optie in daarvoor geschikte patiënten.
[Jamieson 2003]. Echter, veel patiënten met CTEPH worden als inoperabel
beschouwd als gevolg van een voornamelijke distale trombo embolische patologie,
of concomiterende kleine aderen arteriopathie. Daarom is er een grote behoefte
aan medische behandeling voor CTEPH patiënten die inoperabel zijn.

Histopathologische studies van vasculaire veranderingen in CTEPH hebben
vasculaire laesies geïdentificeerd gelijk aan laesies die in idiopathische PAH
(iPAH) worden gezien [Galiè 2006]. Er is ook bewijs dat in met name CTEPH
proefpersonen, met een voornamelijke distale PAH-gelijke arteriopathie,
voordeel behaald kan worden met vasodilaterende farmacotherapie. [Jaïs 2008].

Zoals in PAH, zijn er ET-gemedieerde vasculaire veranderingen aangetoond in
diermodellen van CTEPH. Ook zijn er verhoogde ET concentraties en een verhoogde
expressie van ETB receptoren gevonden in CTEPH patienten.
Vanwege deze redenen, lijkt een ERA een potentiële behandelmethode voor
inoperabele CTEPH.

Macitentan (ACT-064992) si een oraal actieve, niet peptide, potente duale
endotheline (ET) ETA en ETB receptor antagonist (ERA) in klinische
ontwikkeling. Endotheline receptor antagonisten worden ontwikkeld voor een
variateit aan ziekten geassocieerd met de schadelijke effecten van ET, met name
in pulmonale en cardiovasculaire gebied.

Deze studie heeft als doel het effect van macitentan in de CTEPH populatie te
onderzoeken. Macitentan is een ERA die een hogere potentie heeft getoond dan
bosentan in niet klinische in vivo studies [Macitentan IB].

Primaire doelstelling
* Het effect evalueren van macitentan 10 mg op pulmonale vaatweerstand (PVR,
'pulmonary vascular resistance') in rust vergeleken met placebo bij
proefpersonen met inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale
hypertensie (CTEPH).

Secundaire doelstellingen
* De effecten evalueren van macitentan 10 mg vergeleken met placebo op:
* inspanningsvermogen
* dyspneu (beoordeeld volgens de dyspneu-index van Borg)
* WHO functionele klasse (FC, 'functional class')
* De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van macitentan 10 mg bij deze
populatie proefpersonen.

Deze studie is ontworpen als een prospectieve, gerandomiseerde,
placebogecontroleerde dubbelblinde, multicentrische fase 2-studie met
parallelle groepen.

Proefpersonen zullen macitentan of placebo krijgen gedurende 24 weken.
Voorgaande ervaring met ERA*s inclusief bosentan, heeft aangetoond dat een
placebo gecontroleerde behandeling gedurende 16 weken voldoende is om
significant effect aan te tonen met betrekking tot hemodynamische variabelen
[Galiè 2006]. Echter inspanningscapaciteit neemt geleidelijk toe in deze
populatie, en volgt niet meteen na de hemodynamische verbetering. Daarom is er
gekozen voor een behandelperiode van 24 weken voor deze studie.

In studies naar hemodynamica en inspanningscapaciteit, meetvariabiliteiten en
het placebo effect zijn voldoende om de inclusie van een placebogroep te
rechtvaardigen [Wright 2009]. Een placebo gecontroleerde studie wordt ethisch
acceptabel beschouwd vanwege de geschiktheidscriteria die het alleen mogelijk
maken om stabiele CTEPH proefpersonen te includeren en de behandelperiode is
relatief kort (d.w.z. 24 weken).

Het onderzoeksmedicijn zijn macitentan in de dosering van 10mg of placebo

Verrichtingen die tijdens de screening worden gedaan zijn:
Lichamelijk onderzoek (inclusief vitale tekenen, gewicht en lengte)
Rechter hart catheterisatie (wanneer dit niet binnen 8 weken voor de screening
visit is gedaan)
Longfunctietest (wanneer dit niet binnen 1 jaar voor de screening visit is
gedaan)
Bepalen van de WHO functionele klasse
Ventilatie/perfusie scan (wanneer dit niet binnen 1 jaar voor de screening
visit is gedaan.)
Tenminste één van de volgende testen (wanneer deze niet gedaan zijn binnen 1
jaar voor de screening visit)
- Computed Tomography Pulmonale Angiogram
- Magnetic resonance angiografy
- Pulmonale Angiografie
6 minuten looptest, borg kortademigheids index evaluatie, hartslag (2 keer in
totaal)
PAH-Sympact vragenlijst (moet thuis door de patient worden in gevuld)
Volledige laboratoriumtesten (waarvoor bloed bij de patient wordt afgenomen)

Lichamelijk onderzoek, 6mwt/borg kortademigheids index evaluatie/hartslag,
volledig laboratoriumtesten en bepaling WHO klasse worden tijdens elk bezoek
herhaald. PAH-sympact vragenlijst wordt herhaald tijdens visit 3 en 4.
De EQ-5D vragenlijst moet worden ingevuld tijdens bezoek 2,3,4 en 5.
Bloed voor biomarkertest wordt afgenomen tijdens bezoek 2,3,4 en 5.
Bloed voor PK onderzoek wordt afgenomen tijdens bezoek 4 en 5.

Bijwerkingen van macitentan staan beschreven in de Investigator*s Brochure.
Voor mogelijke complicaties met betrekking tot de hart catheterisatie kan er na
E9 van dit ABR formulier worden gekeken.

De uitvoering van dit onderzoek kan worden gerechtvaardigd doordat 10-50% van
de CTEPH patienten inoperable zijn als gevolg van een voornamelijke distale
trombo embolische pathologie, of concomiterende kleine aderen arteriopathie.
Daarom is er een grote behoefte aan medische behandeling voor CTEPH patiënten
die inoperabel zijn.